Pesquisadores do RIKEN Center for Sustainable Research Science (CSRS) e da Universidade de Toronto descobriram uma maneira inovadora de combater infecções fúngicas. Esse método gira em torno da obstrução da capacidade dos fungos de produzir ácidos graxos, um componente primário das gorduras. Com o aumento da resistência aos medicamentos antifúngicos, essa nova tática, que funciona de maneira diferente e é eficaz contra uma ampla gama de espécies de fungos, pode ser particularmente benéfica. O estudo foi publicado na revista científica Cell Chemical Biology.
A ameaça crescente de infecções fúngicas
A maioria das pessoas está familiarizada com o pé de atleta, um problema de saúde relativamente benigno facilmente resolvido com uma ida à farmácia. No entanto, outras infecções fúngicas, causadas pelos tipos de fungos Candida, Cryptococcus e Aspergillus, são muito mais graves. Na verdade, esses fungos são responsáveis por milhões de mortes todos os anos. Assim como a crescente resistência das bactérias aos antibióticos, a resistência aos medicamentos antifúngicos também está aumentando globalmente. Consequentemente, o número de mortos provavelmente aumentará no futuro previsível sem intervenção imediata.
Atualmente, existem apenas três classes primárias de medicamentos antifúngicos. Todos eles funcionam quebrando a barreira que envolve as células fúngicas. Curiosamente, embora todos os tratamentos atuais tenham como alvo a barreira celular, eles são surpreendentemente específicos para cada espécie. Essa especificidade implica que um medicamento eficaz contra uma espécie de fungo pode não funcionar em outra.
Buscando soluções antifúngicas de amplo espectro
A equipe de pesquisadores buscou uma estratégia alternativa para combater fungos nocivos, que pudesse atingir várias espécies. Sua abordagem foi primeiro rastrear o depositário de produtos naturais RIKEN estruturalmente diverso (NPDepo) contra quatro leveduras patogênicas. Isso inclui três espécies de Candida e uma de Cryptococcus, identificadas pela Organização Mundial da Saúde como patógenos humanos críticos. Eles pretendiam encontrar um agente que afetasse todas as quatro espécies, sugerindo que poderia ser eficaz contra um amplo espectro de fungos.
A triagem identificou vários compostos que diminuíram o crescimento fúngico em pelo menos 50% em cada uma das quatro espécies. Depois de eliminar as substâncias conhecidas, restavam três novas possibilidades. Entre eles, o menos tóxico para as células humanas também inibiu o crescimento do Aspergillus fumigatus, um fungo prevalente e mortal para indivíduos imunocomprometidos. Este composto, denominado NPD6433 no RIKEN NPDepo, passou por uma análise mais aprofundada para determinar seu mecanismo de ação.
Desvendando o mecanismo do NPD6433
Para quase 1.000 genes diferentes, os cientistas avaliaram o quanto o NPD6433 suprimiu o crescimento na levedura quando faltava uma cópia do gene na levedura. Eles descobriram que a redução em apenas um gene, ácido graxo sintase, aumentou a suscetibilidade da levedura ao NPD6433. Isso indicou que o NPD6433 provavelmente funciona inibindo a ácido graxo sintase, impedindo a síntese de ácidos graxos nas células fúngicas. Experimentos subsequentes demonstraram que o NPD6433 e a cerulenina, outro inibidor da ácido graxo sintase, foram capazes de exterminar numerosas espécies de leveduras em cultura.
No experimento final, os pesquisadores testaram a eficácia do NPD6433 em um organismo modelo de laboratório vivo – o verme Caenorhabditis elegans – que foi infectado com uma levedura patogênica que pode causar infecção sistêmica em humanos após invadir os intestinos. O C. elegans foi escolhido porque tem um trato intestinal que funciona como o nosso. Os testes mostraram que o tratamento de vermes infectados com NPD6433 reduziu as mortes em cerca de 50%. É importante ressaltar que isso ocorreu em vermes infectados com leveduras resistentes a um medicamento antifúngico padrão.
“Os fungos resistentes a medicamentos são um problema crescente, e as pistas para o desenvolvimento de novos medicamentos oferecem esperança contra esses patógenos em evolução”, diz Yoko Yashiroda, principal autor do estudo do RIKEN CSRS. “Nossa pesquisa indica que direcionar a síntese de ácidos graxos é uma estratégia terapêutica alternativa promissora para infecções fúngicas e que pode não exigir soluções sob medida para espécies individuais”.
Publicado em 13/08/2023 21h19
Artigo original:
Estudo original: