Ao vasculhar centenas de milhões de mutações escondidas nos genomas de mais de 12.000 tumores, os pesquisadores identificaram padrões de alterações no DNA que podem oferecer pistas sobre as causas genéticas e ambientais do câncer.
O estudo, publicado na Science em 21 de abril, é o maior do gênero. Ele adiciona dezenas de entradas ao crescente catálogo de “assinaturas mutacionais” que acompanham o câncer e podem, em alguns casos, ajudar os médicos a selecionar os melhores tratamentos para os indivíduos.
O tamanho importa para essas análises, diz Núria López-Bigas, bióloga computacional de câncer do Instituto de Pesquisa em Biomedicina de Barcelona, Espanha. O novo trabalho revelou padrões mutacionais raros que não poderiam ter sido escolhidos a partir de conjuntos de dados menores. “Quando você tem esse número de genomas inteiros, você tem mais poder e pode fazer um conjunto mais completo de assinaturas mutacionais”, diz ela. “Ainda é cedo, mas tem muito potencial no diagnóstico e para entender como esses tumores foram criados.”
Pegadas de mutação
Uma célula cancerosa individual pode conter centenas de milhares de mutações, às vezes mais de um milhão, mas apenas algumas delas contribuirão diretamente para o desenvolvimento de um tumor. Durante anos, os pesquisadores pesquisaram dados genômicos em busca desses condutores de câncer, na esperança de que pudessem apontar para novas terapias.
As muitas mutações ‘espectadoras’ restantes também podem ser informativas. Alguns agentes causadores de câncer criam padrões característicos de alterações no DNA. A luz ultravioleta, por exemplo, pode fazer com que uma base de DNA, ou “letra”, chamada citosina, seja substituída por outra chamada timina em determinados locais do genoma. Tais alterações são frequentemente encontradas em melanomas.
Esses padrões de mutações podem ser comparados a pegadas em uma praia de areia, diz Serena Nik-Zainal, bióloga computacional da Universidade de Cambridge, Reino Unido, e coautora do estudo Science. “As pegadas podem parecer aleatórias, mas não são ” elas estão ocorrendo por um motivo muito particular”, diz ela. “Você seria capaz de distinguir um humano de um animal, um cachorro de um pássaro, até um adulto de uma criança e se eles estavam andando ou correndo.”
O maior estudo de assinaturas mutacionais relatado anteriormente foi publicado em 2020 e analisou cerca de 5.000 sequências de genoma completo de amostras de tumores coletadas em um esforço internacional.
No novo estudo, a equipe analisou mais de 12.000 genomas de câncer coletados pelo Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido como parte do Projeto Genomics England 100.000 Genomes. Os pesquisadores então usaram conjuntos de dados publicados anteriormente para verificar suas descobertas. Isso envolveu o desenvolvimento de novas ferramentas analíticas e um algoritmo capaz de lidar com centenas de milhares de mutações, diz Andrea Degasperi, bióloga computacional da Universidade de Cambridge e coautora do estudo.
O trabalho – que incluiu amostras de 19 tipos de tumores – rendeu dezenas de pegadas mutacionais anteriormente desconhecidas, algumas das quais podem ser rastreadas até defeitos em métodos celulares específicos para reparar o DNA.
Os pesquisadores provavelmente já encontraram todas as assinaturas mutacionais mais comuns, diz Dávid Szüts, biólogo de câncer do Centro de Pesquisa de Ciências Naturais em Budapeste. “Parece improvável que os principais processos sejam perdidos neste momento”, diz ele. Mas a busca por assinaturas raras que ocorrem em menos de 1% dos tumores em um determinado órgão provavelmente continuará à medida que os projetos de genoma do câncer florescerem em todo o mundo.
Além de procurar outras assinaturas mutacionais, Degasperi espera poder rastrear as origens das mais misteriosas que ainda não foram associadas a um evento causador de câncer. Ele também quer investigar outros tipos de alteração genética: o estudo atual se concentra em alterações entre uma e três letras de DNA, mas as sequências de DNA também podem ser excluídas, inseridas ou rearranjadas em pedaços maiores.
A esperança é que esses estudos acabem levando a tratamentos de câncer adaptados a pessoas individuais, diz ele. “Quando você entende o mecanismo, pode entender uma possível correlação com uma droga.”
Publicado em 24/04/2022 22h32
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