A maioria dos mamíferos, incluindo os humanos, tem dois cromossomos sexuais, X e Y. Um cromossomo sexual geralmente é herdado de cada pai, e eles formam pares como XX ou XY em cada célula do corpo.
Pessoas com cromossomos XX normalmente se identificam como mulheres, e pessoas com cromossomos XY normalmente se identificam como homens.
Os genes nesses cromossomos desempenham um papel fundamental no desenvolvimento e na função – incluindo como as doenças cardíacas se desenvolvem.
Antes de me tornar um engenheiro biomédico estudando como os cromossomos sexuais afetam o coração, aprendi sobre uma curiosa função dos cromossomos X na minha aula de ciências do ensino médio, com o exemplo do gato malhado.
As gatas chitas quase sempre têm manchas laranja e pretas no pelo, porque o gene que define a cor da pelagem é encontrado no cromossomo X.
Quando um gato laranja acasala com um gato preto, a prole feminina, que normalmente herda um cromossomo X de cada pai, terá uma mistura de pelo laranja e preto – um cromossomo X codifica o pelo laranja enquanto o outro codifica o pelo preto.
Por esta razão, os gatos machos, que normalmente têm um cromossomo X e um Y, têm pelagem sólida laranja ou preta.
Como essa diferença de sexo na cor da pele acontece biologicamente? Como se vê, as células com cromossomos XX sofrem inativação do X: o cromossomo X de um dos pais é desativado em algumas células, enquanto o cromossomo X herdado do outro pai é desativado em outras.
Nas células de gatas de chita, a inativação do X pode levar a manchas de pelo laranja e preto se um cromossomo X vier de um pai com pelo laranja e o outro cromossomo X vier de um pai com pelo preto.
A inativação do X acontece porque organismos como gatos e pessoas precisam de apenas um cromossomo X para funcionar corretamente. Para garantir a “dosagem” correta, um dos cromossomos X é desligado em cada célula.
Mas alguns dos genes no cromossomo X inativado escapam da inativação e permanecem ligados. De fato, até um terço dos genes no cromossomo X em pessoas podem escapar da inativação, e acredita-se que desempenhem um papel na regulação da saúde e da doença.
Como a inativação do X acontece apenas nas pessoas com mais de um cromossomo X, pesquisadores como eu vêm analisando como os genes que escapam da inativação no segundo X afetam a saúde das pessoas com cromossomos XX. Descobrimos que, para certas condições, o sexo celular pode estar no centro da questão.
Uma mudança de coração
Uma doença que os genes de escape do cromossomo X regulam parcialmente é a estenose da válvula aórtica, uma condição na qual a parte do coração que controla o fluxo sanguíneo para o resto do corpo endurece e se estreita. Isso faz com que o coração trabalhe mais para bombear o sangue e pode levar à insuficiência cardíaca.
Assim como uma pessoa tentando abrir uma porta com dobradiças enferrujadas, o coração se cansa. Atualmente, não existem medicamentos eficazes disponíveis para retardar ou interromper os sintomas da doença AVS.
Meu laboratório estuda como os cromossomos sexuais podem afetar as condições cardiovasculares como o AVS.
Estudos anteriores mostraram que as válvulas de pessoas com cromossomos XX versus XY podem endurecer de diferentes maneiras.
Geralmente, as pessoas com cromossomos XX têm cicatrizes aumentadas, chamadas de fibrose, enquanto as pessoas com cromossomos XY têm depósitos de cálcio aumentados.
Dadas essas diferenças, suspeitei que dar o mesmo medicamento a todos pode não ser a melhor maneira de tratar a AVS. Mas o que poderia estar causando essas diferenças?
Em geral, os pesquisadores pensam que os hormônios sexuais impulsionam as diferenças sexuais no enrijecimento do tecido valvar. De fato, a diminuição dos níveis de estrogênio durante a menopausa pode exacerbar a fibrose cardíaca.
No entanto, estudos sobre doenças cardiovasculares em camundongos XX e XY descobriram que as diferenças sexuais ainda persistem mesmo após a excisão cirúrgica dos órgãos reprodutivos que produzem hormônios sexuais.
Minha equipe e eu levantamos a hipótese de que os genes que escapam da inativação do X, sendo exclusivos de pessoas com cromossomos XX, podem estar causando essas diferenças no enrijecimento das válvulas. Para testar essa ideia, desenvolvemos modelos de bioengenharia de tecido valvar usando hidrogéis.
Os hidrogéis imitam a rigidez do tecido da válvula melhor do que o meio tradicional da placa de Petri, permitindo-nos estudar as células do coração em um ambiente que se assemelha mais ao corpo.
Descobrimos que as células que cultivamos em nossos modelos de hidrogel foram capazes de replicar as diferenças sexuais observadas no tecido valvar – ou seja, células valvares com cromossomos XX tinham mais cicatrizes do que células com cromossomos XY.
Além disso, quando diminuímos a atividade de genes que escaparam da inativação do X, conseguimos diminuir a cicatrização nas células do cromossomo XX.
Nosso próximo passo foi usar nossos modelos para determinar quais tratamentos funcionam melhor para AVS com base no sexo celular.
Descobrimos que as células da válvula XX eram menos sensíveis que as células XY a essas drogas que visavam genes que promovem cicatrizes. As drogas que visam especificamente os genes que escapam da inativação do X, no entanto, têm um efeito mais forte nas células XX.
Cuidados equitativos para todos
As disparidades de sexo e gênero nas doenças cardiovasculares são galopantes. Por exemplo, as mulheres são menos propensas do que os homens a receberem medicamentos cardiovasculares, apesar das recomendações das diretrizes, e os indivíduos transgêneros têm taxas mais altas de ataques cardíacos do que as pessoas cisgênero.
Nosso trabalho dá mais um passo para alcançar a equidade no desenvolvimento de terapias médicas para doenças cardiovasculares.
Ao levar em consideração os cromossomos sexuais, minha equipe e eu acreditamos que as estratégias de tratamento podem ser otimizadas para todos, independentemente da célula “seXX”.
Publicado em 06/03/2022 11h34
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