Quando se trata de desenvolver drogas para doenças mentais, existem três desafios confusos: homens e mulheres os vivenciam de maneiras diferentes, com coisas como depressão e ansiedade muito mais comuns em mulheres; uma droga que funciona para uma pessoa pode não funcionar para outra; efeitos colaterais são abundantes.
A nova pesquisa da CU Boulder, publicada na revista eLIfe, lança luz sobre uma razão pela qual essas diferenças individuais podem existir. Acontece que uma proteína-chave no cérebro chamada AKT pode funcionar de forma diferente em homens e mulheres. O estudo também oferece um olhar mais atento sobre onde, precisamente, as coisas podem dar errado no cérebro, marcando um passo importante em direção a terapias mais direcionadas e menos prejudiciais.
“O objetivo final é encontrar a dobra na armadura da doença mental – as proteínas do cérebro que podemos visar especificamente sem impactar outros órgãos e causar efeitos colaterais”, diz Charles Hoeffer, professor assistente de fisiologia integrativa do Institute for Behavioral Genetics. “Personalização também é fundamental. Precisamos parar de atacar todas as doenças mentais com o mesmo martelo.”
As coisas das quais as memórias são feitas
Descoberto na década de 1970 e mais conhecido por seu papel potencial em causar câncer quando sofre mutação, o AKT foi mais recentemente identificado como um jogador chave na promoção da “plasticidade sináptica”. Essa é a capacidade do cérebro de fortalecer as conexões entre os neurônios em resposta à experiência.
“Digamos que você veja um tubarão e está com medo e seu cérebro quer formar uma memória. Você tem que fazer novas proteínas para codificar essa memória”, explica Hoeffer.
AKT é uma das primeiras proteínas a ficar online, acionando as engrenagens de uma série de proteínas downstream naquela fábrica de memória. Sem ele, suspeitam os pesquisadores, não podemos aprender novas memórias ou extinguir as antigas para dar lugar a novas e menos prejudiciais.
Estudos anteriores ligaram mutações no gene AKT a uma série de problemas, desde esquizofrenia e transtorno de estresse pós-traumático até autismo e Alzheimer.
Mas, como a pesquisa anterior de Hoeffer descobriu, nem todos os AKTs são criados iguais:
Diferentes sabores, ou isoformas, funcionam de maneira diferente no cérebro. Por exemplo, o AKT2, encontrado exclusivamente nas células cerebrais em forma de estrela, chamadas astroglia, costuma estar relacionado ao câncer cerebral.
AKT3 parece ser importante para o crescimento e desenvolvimento do cérebro. E AKT1, em combinação com AKT2 no córtex pré-frontal do cérebro, parece ser crítico para o aprendizado e a memória.
“Essas diferenças sutis podem ser realmente importantes se você quiser personalizar os tratamentos para as pessoas”, explica Marissa Ehringer, professora associada de fisiologia integrativa que fez parceria com Hoeffer em algumas das pesquisas.
Questões de gênero
Três anos em andamento, o novo estudo adiciona uma nova ruga importante à história. Seguindo as diretrizes do National Institutes of Health que nos últimos seis anos começaram a exigir que os pesquisadores incluíssem animais machos e fêmeas nos estudos, ele examinou de perto como os camundongos de gêneros diferentes responderam à perda de várias isoformas AKT.
“Descobrimos que a diferença entre homens e mulheres é tão grande que se tornou o foco de nosso trabalho”, disse Hoeffer. “Era como noite e dia.”
Por exemplo, camundongos machos cujo AKT1 estava funcionando normalmente eram muito melhores do que aqueles sem a proteína quando se tratava de “aprendizado de extinção” – substituindo uma velha memória, ou associação, que não é mais útil. (Imagine abandonar a memória do seu trajeto favorito do trabalho para casa porque você se mudou, ou desassociar um som alto de perigo).
Para os ratos fêmeas, não fez muita diferença.
Muito mais pesquisas são necessárias e em andamento, mas Hoeffer suspeita que muitas outras proteínas-chave no cérebro compartilham nuances semelhantes – com sabores diferentes servindo a propósitos diferentes ou agindo de forma diferente em homens e mulheres.
Com um em cada cinco adultos americanos vivendo com doença mental e mulheres até quatro vezes mais propensas a experimentá-la durante suas vidas, ele espera que, ao desemaranhar todas essas nuances, ele possa mover o dial para tratamentos melhores e mais seguros.
“Para ajudar mais pessoas que sofrem de doenças mentais, precisamos de muito mais conhecimento sobre a diferença entre os cérebros masculino e feminino e como eles podem ser tratados de forma diferente”, disse Hoeffer. “Este estudo é um passo importante nessa direção.”
Publicado em 31/01/2021 09h23
Artigo original:
Estudo original: