A doença de Alzheimer (DA) é provavelmente mais diversa do que sugerem os nossos modelos tradicionais.
Post-mortem, o sequenciamento de RNA revelou três subtipos moleculares principais da doença, cada um dos quais se apresenta de forma diferente no cérebro e que apresenta um risco genético único.
Esse conhecimento pode nos ajudar a prever quem é mais vulnerável a cada subtipo, como sua doença pode progredir e quais tratamentos podem ser mais adequados para eles, potencialmente levando a melhores resultados.
Também pode ajudar a explicar por que os tratamentos eficazes para a DA têm se mostrado tão difíceis de encontrar até agora.
Os modelos de camundongos que temos atualmente para a pesquisa farmacêutica correspondem a um subconjunto específico de DA, descobriram os autores, mas nem todos os subtipos simultaneamente.
Isso pode “explicar parcialmente por que a grande maioria das drogas que tiveram sucesso em modelos específicos de camundongos não se alinham com os testes humanos generalizados em todos os subtipos de DA”, dizem eles.
?Portanto?, concluem os autores, ?subtipar pacientes com DA é um passo crítico em direção à medicina de precisão para esta doença devastadora?.
Tradicionalmente, acredita-se que a DA seja marcada por aglomerados de placas beta-amilóide (A?), bem como emaranhados de proteínas tau (NFTs) encontrados em biópsias pós-morte do cérebro.
Ambos os marcadores se tornaram sinônimos da doença, mas, nos últimos anos, nossas principais hipóteses sobre o que eles realmente fazem ao nosso cérebro foram questionadas.
Normalmente, acredita-se que os acúmulos de A? e NFT conduzam à perda neuronal e sináptica, predominantemente no córtex cerebral e no hipocampo. Em seguida, segue-se uma degeneração posterior, incluindo inflamação e degeneração do revestimento protetor das células nervosas, que faz com que os sinais em nosso cérebro diminuam.
Estranhamente, no entanto, evidências recentes mostraram que até um terço dos pacientes com diagnóstico clínico confirmado não têm placas A? nas biópsias post-mortem. Além do mais, muitos daqueles encontrados com placas na morte não mostraram comprometimento cognitivo em vida.
Em vez de ser um gatilho precoce da DA, desencadeando a neurodegeneração e levando à perda de memória e confusão, em algumas pessoas, as placas A? parecem ser retardatárias.
Por outro lado, evidências recentes sugerem que as proteínas tau existem desde os primeiros estágios.
À luz de todas essas pesquisas, é altamente provável que existam subtipos específicos de DA que simplesmente não separamos ainda. A nova pesquisa ajudou a desfazer três vertentes principais.
Para fazer isso, os pesquisadores analisaram 1.543 transcriptomas – os processos genéticos sendo expressos na célula – em cinco regiões do cérebro, que foram coletados post mortem de duas coortes de DA.
Usando o sequenciamento de RNA para traçar o perfil desses transcriptomas, os autores identificaram três subtipos moleculares principais de DA, que correspondem a diferentes vias desreguladas.
Estes incluem: susceptibilidade à neurodegeneração mediada por tau; neuroinflamação amilóide-?; sinalização sináptica; atividade imunológica; organização de mitocôndrias; e mielinização.
Todos os subtipos eram independentes da idade e da gravidade da doença. Suas assinaturas moleculares também estavam presentes em todas as regiões do cérebro, mas especialmente no hipocampo, que está amplamente associado à formação de novas memórias.
Além do mais, as proteínas A? e tau não podiam explicar totalmente os diferentes subtipos, o que sugere que o comprometimento cognitivo “não é dependente nem totalmente garantido por” por seu acúmulo no cérebro.
Na verdade, apenas cerca de um terço dos casos de AD carregavam essas marcas consistentes de uma apresentação de AD ‘típica’. O restante dos casos mostrou formas opostas de regulação gênica dentro das moléculas, o que causou mudanças complexas em várias vias cerebrais e tipos de células.
?É mais provável que o acúmulo de A? e tau sejam frequentemente mediadores ou os efeitos finais da neurodegeneração e inflamação, independentemente da carga do hipocampo?, escrevem os autores.
Em outras palavras, a mera presença de aglomerados de A? e tau pode não ser tão importante quanto a maneira como eles interagem entre si e com outros processos celulares.
Comparando os resultados com os modelos atuais de ratos, os autores encontraram uma séria incompatibilidade. A maioria dos modelos de camundongos usados em pesquisas clínicas são baseados em apresentações ‘típicas’ de DA, que cobririam apenas um terço dos casos neste estudo.
Isso significa que os tratamentos testados em ratos podem não funcionar para todos os pacientes. Para desenvolver uma abordagem mais personalizada para o tratamento, os cientistas têm tentado identificar e verificar biomarcadores moleculares como estes.
“Como mostramos, os subtipos de AD têm assinaturas transcriptômicas muito diferentes e, portanto, provavelmente exigirão tratamentos especializados”, concluem os autores.
“Dado que muitos reguladores-chave específicos de subtipo têm direções opostas em alguns subtipos de AD, também é possível que as drogas que reduzem os sintomas de AD em um subtipo possam exacerbar os sintomas em outro subtipo.”
Mais pesquisas são necessárias para confirmar essa ideia, mas esse é exatamente o tipo de informação que realmente precisamos saber.
Publicado em 15/01/2021 19h02
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