Trabalhando com ratos e tecidos humanos, pesquisadores da Johns Hopkins Medicine relatam novas evidências de que uma proteína bombeada de algumas – mas não todas – populações de células “auxiliares” no cérebro, chamadas astrócitos, desempenha um papel específico na direção da formação de conexões entre neurônios necessários para aprender e formar novas memórias.
Utilizando camundongos geneticamente modificados e criados com menos conexões, os pesquisadores realizaram experimentos de prova de conceito que mostram que poderiam fornecer proteínas corretivas por meio de nanopartículas para substituir a proteína ausente necessária para “reparos na estrada” na estrada neural defeituosa.
Uma vez que tais redes conectivas são perdidas ou danificadas por doenças neurodegenerativas como Alzheimer ou certos tipos de deficiência intelectual, como a doença de Norrie, os pesquisadores dizem que suas descobertas avançam os esforços para regenerar e reparar as redes e potencialmente restaurar a função cerebral normal.
As descobertas estão descritas na edição de maio da Nature Neuroscience.
“Estamos estudando a biologia fundamental de como os astrócitos funcionam, mas talvez tenhamos descoberto um novo alvo para um dia intervir em doenças neurodegenerativas com novas terapias”, diz Jeffrey Rothstein, MD, Ph.D., diretor do Departamento de Brain Science Institute e professor de neurologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.
“Embora os astrócitos pareçam todos semelhantes no cérebro, tivemos um pressentimento de que eles poderiam ter papéis especializados no cérebro devido a diferenças regionais na função do cérebro e por causa das mudanças observadas em certas doenças”, diz Rothstein. “A esperança é que aprender a aproveitar as diferenças individuais nessas distintas populações de astrócitos pode nos permitir direcionar o desenvolvimento do cérebro ou mesmo reverter os efeitos de certas condições cerebrais, e nossos estudos atuais avançaram essa esperança.”
No cérebro, os astrócitos são as células de suporte que atuam como guias para direcionar novas células, promover a sinalização química e limpar os subprodutos do metabolismo das células cerebrais.
A equipe de Rothstein concentrou-se em uma proteína astrocitária específica, o transportador de glutamato-1, que estudos anteriores sugeriram ter sido perdido de astrócitos em certas partes do cérebro com doenças neurodegenerativas. Como um aspirador biológico, a proteína normalmente suga o glutamato “mensageiro” químico dos espaços entre os neurônios depois que uma mensagem é enviada para outra célula, um passo necessário para terminar a transmissão e evitar que os níveis tóxicos de glutamato se acumulem.
Quando esses transportadores de glutamato desaparecem de certas partes do cérebro – como o córtex motor e a medula espinhal em pessoas com esclerose lateral amiotrófica (ELA) – o glutamato fica pendurado por muito tempo, enviando mensagens que exageram e matam as células.
Para descobrir como o cérebro decide quais células precisam dos transportadores de glutamato, Rothstein e seus colegas se concentraram na região do DNA em frente ao gene que normalmente controla o interruptor on-off necessário para fabricar a proteína. Eles modificaram geneticamente ratos para brilhar em vermelho em todas as células onde o gene é ativado.
Normalmente, o transportador de glutamato é ativado em todos os astrócitos. Mas, usando segmentos de DNA de 1.000 a 7.000 bits do comutador liga-desliga para o glutamato, todas as células do cérebro brilhavam em vermelho, incluindo os neurônios. Não foi até que os pesquisadores tentaram a maior seqüência de um código de DNA de 8.300 bits a partir deste local que os pesquisadores começaram a ver alguma seleção nas células vermelhas. Esses glóbulos vermelhos eram todos astrócitos, mas apenas em certas camadas do córtex cerebral em camundongos.
Por poder identificar esses “8.3 astrócitos vermelhos”, os pesquisadores pensaram que poderiam ter uma função específica diferente de outros astrócitos no cérebro. Para descobrir mais precisamente o que esses 8,3 astrócitos vermelhos fazem no cérebro, os pesquisadores usaram uma máquina de separação de células para separar os astrócitos vermelhos dos não-coloridos no tecido cortical do cérebro de ratos, e então identificaram quais genes foram ligados a muito mais do que níveis habituais no vermelho em comparação com as populações de células sem cor. Os pesquisadores descobriram que os astrócitos do 8,3 vermelho ativam altos níveis de um gene que codifica uma proteína diferente conhecida como Norrin.
A equipe de Rothstein pegou neurônios de cérebros normais de ratos, tratou-os com Norrin e descobriu que esses neurônios geravam mais “ramos” – ou extensões – usados ??para transmitir mensagens químicas entre as células cerebrais. Então, diz Rothstein, os pesquisadores analisaram os cérebros de ratos projetados com a falta de Norrin e viram que esses neurônios tinham menos ramificações do que em ratos saudáveis ??que produziam Norrin.
Em outro conjunto de experimentos, a equipe de pesquisa adotou o código de DNA para Norrin mais os 8.300 “locais” de DNA e os reuniu em nanopartículas entregáveis. Quando injetaram nanopartículas de Norrina nos cérebros de camundongos manipulados sem Norrin, os neurônios desses camundongos começaram a desenvolver rapidamente muitos outros ramos, um processo que sugere a reparação de redes neurais. Eles repetiram esses experimentos com neurônios humanos também.
Rothstein observa que as mutações na proteína Norrin, que reduzem os níveis de proteína nas pessoas, causam a doença de Norrie – um distúrbio genético raro que pode levar à cegueira na infância e à deficiência intelectual. Como os pesquisadores conseguiram desenvolver novos ramos para a comunicação, eles acreditam que um dia será possível usar Norrin para tratar alguns tipos de deficiência intelectual, como a doença de Norrie.
Para os próximos passos, os pesquisadores estão investigando se Norrin pode reparar conexões nos cérebros de modelos animais com doenças neurodegenerativas e, em preparação para o sucesso em potencial, Miller e Rothstein apresentaram uma patente para Norrin.
Publicado em 01/08/2019
Artigo original: https://medicalxpress.com/news/2019-07-faulty-brain-circuits-nanotechnology.html
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