Dois medicamentos aprovadas décadas atrás não apenas neutralizam os danos cerebrais causados pela doença de Alzheimer em modelos animais, a mesma combinação terapêutica também pode melhorar a cognição.
Parece uma enterrada em termos de cura – mas ainda não. Os pesquisadores atualmente estão se concentrando em estudos com animais em meio a implicações que permanecem explosivas: se uma combinação surpreendente de medicamentos continuar a destruir uma característica-chave da doença, então um tratamento eficaz para o mal de Alzheimer pode estar escondido por décadas à vista de todos.
Uma série promissora de estudos iniciais está destacando dois gabinetes de remédios bem conhecidos – gemfibrosil, um medicamento antiquado para baixar o colesterol, e ácido retinóico, um derivado da vitamina A. O gemfibrosil é vendido como Lopid e, embora ainda seja usado, não é amplamente prescrito. Os médicos agora preferem prescrever estatinas para reduzir o colesterol. O ácido retinóico tem sido usado em várias formulações para tratar de tudo, desde acne até psoríase e câncer.
Os dois medicamentos estão sendo estudadas por seu forte impacto no cérebro e um novo papel potencial que poderia um dia levá-los a lutar contra o que agora é uma doença cerebral incurável. Ambos os medicamentos têm uma capacidade fantástica de se concentrar nos astrócitos do cérebro, células que originalmente receberam esse nome porque se parecem com estrelas. Mas os astrócitos estão intimamente envolvidos em um processo-chave que progressiva – e insidiosamente – destrói o cérebro.
Pesquisadores do Rush University Medical Center em Chicago descobriram que os astrócitos podem ser responsáveis pelo acúmulo de beta amilóide (A?), a placa pegajosa que danifica os neurônios. Como resultado, essas células parecidas com estrelas auxiliam na cascata de eventos deletérios que roubam as pessoas de seu senso de identidade, de suas memórias e, por fim, roubam suas vidas.
A equipe de pesquisadores médicos também descobriu que o gemfibrozil e o ácido retinóico, quando usados em combinação, forçam os astrócitos a reverter sua destrutividade e, em vez disso, reduzem a beta amilóide no cérebro – melhorando a função cognitiva. As descobertas sugerem que, talvez em um futuro não muito distante, essas medicamentos podem ser reaproveitadas para induzir os astrócitos a um papel benéfico, servindo como “máquinas de limpeza” A?, eliminando o acúmulo de placas e evitando que o Alzheimer destrua o cérebro.
“De um ângulo terapêutico, esses resultados sugerem que a baixa dosagem [gemfibrozil e ácido retinóico] pode ser reaproveitado como um tratamento para reduzir a carga da placa e melhorar a cognição “, escreveu a Dra. Sumita Raha, primeira autora de um artigo publicado na Science Signaling.
“Astrócitos são um tipo de célula glial que está implicada no acúmulo de beta amilóide na doença de Alzheimer”, acrescentou Raha sobre a dupla de medicamentos. Junto com seus colegas do Rush Medical Center, a equipe está propondo que, em vez de estar intrinsecamente envolvidos na promoção do acúmulo de A? “, os astrócitos poderiam ser induzidos a absorver e destruir fibrilas de A? com uma combinação de medicamentos ingeridos por via oral que são aprovadas para outras indicações. ”
Astrócitos estudados em culturas de células e em modelos de camundongos com Alzheimer foram estimulados pelo ácido retinóico para fagocitar – destruir A? – por meio da ativação do receptor de colesterol de lipoproteína de baixa densidade e acionados para subsequentemente degradar A? em lisossomas pela droga redutora de colesterol gemfibrozil.
Pesquisas anteriores lideradas pelo colega de Raha, Dr. Kalipada Pahan, também do Rush, e autor do estudo atual, descobriram que uma combinação de gemfibrozil e ácido retinóico acelerou a formação de lisossomas nas células cerebrais de camundongos. Os lisossomos são as organelas que contêm enzimas digestivas e estão envolvidas na quebra de partes celulares em excesso ou gastas. A palavra organela significa “pequeno órgão”, um termo para os componentes em células com funções especializadas, como o aparelho de Golgi ou mitocôndrias.
Raha, Pahan e colegas descobriram que o gemfibrosil e o ácido retinóico também faziam com que os astrócitos de camundongos absorvessem mais beta amilóide de fora da célula. Seus experimentos revelaram que a combinação de medicamentos ativou um receptor chamado PPAR?, que encorajou os astrócitos a destruir a amilóide prejudicial à mente, a causa das placas. PPAR? significa receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma. PPAR? é um fator de transcrição que regula a expressão de genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos e também é um importante regulador da homeostase energética. PPAR? é crítico na eliminação de beta amilóide, A?.
O gemfibrosil é um medicamento antigo, patenteado pela primeira vez em 1968 como redutor do colesterol. Os medicamentos à base de ácido retinóico são ainda mais antigos. Por exemplo, a tretinoína, um medicamento de ácido retinóico, foi patenteado em 1957. Se a combinação de medicamentos gemfibrosil / ácido retinóico funcionar em humanos, a equipe baseada em Chicago terá iniciado o uso de um novo tratamento composto de dois medicamentos muito antigos.
Embora a equipe do Rush University Medical Center esteja bem em sua busca pela combinação de dois medicamentos, ainda não se sabe quando os experimentos podem avançar para um ensaio clínico humano completo. No entanto, junto com a identificação de uma possível abordagem de dois medicamentos para a doença de Alzheimer, os experimentos de Chicago também aumentaram a bolsa de estudos sobre a biologia dos astrócitos no cérebro.
Astrócitos, ou astroglia, como também são conhecidos, são um tipo de célula glial e superam dramaticamente o número de neurônios. Algumas estimativas sugerem que há uma diferença quíntupla entre os dois tipos de células cerebrais que favorecem os astrócitos. Enquanto os neurônios são as células de todas as funções superiores, como aprendizagem e memória, os astrócitos desempenham um papel importante na regulação do aumento do cálcio intracelular. O aumento do cálcio intracelular é necessário para manter a comunicação astrócito-astrócito e astrócito-neurônio, mostraram estudos.
No entanto, à medida que a combinação gemfibrosil / ácido retinóico evolui como uma potencial terapia de Alzheimer, a história mais ampla sobre medicamentos para tratar a doença de Alzheimer tem sido uma história marcada por contratempos e decepções por décadas. O mais recente envolve questões que surgiram após a aprovação em junho do Aduhelm da Biogen, um medicamento que tem um preço incrivelmente alto – US $ 56.000 por ano nos Estados Unidos.
Especialistas médicos expressaram preocupação com os estudos que levaram à aprovação do medicamento. Como um todo, a pesquisa demonstrou resultados mistos. Mas a droga, que é administrada como uma infusão, foi acelerada pelo processo de autorização da Food and Drug Administration dos EUA.
Pior ainda, o Aduhelm é um dos pouco mais de meia dúzia de medicamentos aprovados em um quarto de século para tratar o Alzheimer, uma doença que está rapidamente se tornando uma das maiores crises de saúde do planeta, de acordo com a Organização Mundial da Saúde.
Atualmente, estima-se que 55 milhões de pessoas em todo o mundo tenham a doença de Alzheimer, e esse número pode explodir para mais de 152 milhões em todo o mundo até 2050, a menos que uma cura seja encontrada.
Enquanto isso, em Chicago, a equipe do Rush University Medical Center encontrou uma nova maneira de controlar a progressão do Alzheimer em modelos de camundongos usando medicamentos prontos para uso. “Descobrimos que a mesma combinação de gemfibrosil e ácido retinóico aumentou a absorção de A? do espaço extracelular e sua degradação subsequente em astrócitos por meio de uma via dependente de PPAR?”, afirmou Raha. “Estas descobertas revelam uma nova função do PPAR? na estimulação da captação astroglial e degradação de A? e sugerem possível redirecionamento da terapia combinada de gemfibrosil-ácido retinóico para a doença de Alzheimer.”
Publicado em 08/11/2021 11h15
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