A interrupção dos ritmos circadianos, que mudam naturalmente em um ciclo de 24 horas, tem sido implicada em doenças cardíacas, mas não está claro como isso leva à condição. Uma equipe de pesquisa do Baylor College of Medicine e instituições colaboradoras investigaram a função da proteína Rev-erb?/β, um componente-chave do relógio circadiano, no desenvolvimento de doenças cardíacas em modelos animais e pacientes humanos.
A equipe relata na revista Circulation que o Rev-erb?/β nos cardiomiócitos medeia um ritmo metabólico normal que permite que as células prefiram os lipídios como fonte de energia durante o tempo de descanso do animal, diurno para camundongos. A remoção do Rev-erb?/β interrompe esse ritmo, reduz a capacidade dos cardiomiócitos de usar lipídios no tempo de repouso e leva à cardiomiopatia dilatada progressiva e à insuficiência cardíaca letal.
“Estudamos como o gene Rev-erb?/β influenciou o metabolismo do coração, eliminando-o especificamente em cardiomiócitos de camundongos”, disse o co-autor correspondente Dr. Zheng Sun, professor associado de medicina, seção de endocrinologia, diabetes e metabolismo e de biologia molecular e celular em Baylor. “A falta do gene resultou em danos cardíacos progressivos que levaram à insuficiência cardíaca”.
Para saber como o Rev-erb?/β mediou seus efeitos, a equipe analisou a expressão de genes e proteínas e um painel abrangente de metabólitos e lipídios, durante as horas de vigília e sono. Eles descobriram que o gene Rev-erb?/β é altamente expresso apenas durante as horas de sono, e sua atividade está associada ao metabolismo da gordura e do açúcar.
“O coração responde de forma diferente a diferentes fontes de energia, dependendo da hora do dia”, explica o co-autor correspondente Dr. Lilei Zhang, professor assistente de genética molecular e humana e de fisiologia molecular e biofísica em Baylor. “Na fase de repouso, que para humanos é à noite e para camundongos de dia, o coração utiliza os ácidos graxos que são liberados das gorduras como principal fonte de energia. noite para os camundongos, o coração tem alguma resistência aos carboidratos da dieta. Descobrimos que sem Rev-erb?/β, os corações têm defeitos metabólicos que limitam o uso de ácidos graxos quando em repouso, e há uso excessivo de açúcar na fase ativa.”
“Suspeitamos que, quando os corações nocautes Rev-erb?/β não conseguem queimar ácidos graxos com eficiência na fase de repouso, eles não têm energia suficiente para bater. Essa deficiência de energia provavelmente levaria a alterações no coração que resultariam em cardiomiopatia dilatada progressiva “, disse Sun, membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.
Para testar essa hipótese, os pesquisadores determinaram se a restauração do defeito no uso de ácidos graxos melhoraria a condição.
“Sabemos que o uso de ácidos graxos pode ser controlado por vias metabólicas de detecção de lipídios. Nossa hipótese é que, se alimentarmos os camundongos nocaute Rev-erb?/β com mais lipídios, talvez as vias de detecção de lipídios fossem ativadas, anulando o defeito e, consequentemente, o coração seria capaz de obter energia dos lipídios”, explicou Sun.
Os pesquisadores alimentaram camundongos knockout Rev-erb?/β com uma das duas dietas ricas em gordura. Uma dieta era principalmente rica em gordura. A outra era uma dieta rica em gordura e rica em sacarose, assemelhando-se a dietas humanas que promovem obesidade e resistência à insulina. “A dieta rica em gordura e rica em sacarose aliviou parcialmente os defeitos cardíacos, mas a dieta rica em gordura não”, disse Sun.
“Essas descobertas sustentam que o defeito metabólico que impede as células do coração de usar ácidos graxos como combustível está causando a maioria das disfunções cardíacas que vemos nos camundongos nocaute Rev-erb?/β. Importante, também mostramos que a correção do defeito metabólico pode ajudar a melhorar a condição”, disse Zhang.
Implicações clínicas no paradoxo da obesidade e cronoterapia
“Há três implicações clínicas deste trabalho”, disse Sun. “Primeiro, analisamos a função do relógio molecular em tecidos cardíacos de pacientes com cardiomiopatia dilatada que receberam transplantes cardíacos para explorar se a função do relógio estava associada à gravidade da dilatação cardíaca em humanos. a razão da expressão gênica dos genes circadianos Rev-erb?/β e Bmal1 foi calculada fornecendo um cronotipo. Descobrimos que o cronotipo do coração se correlaciona com a gravidade da dilatação cardíaca.”
“A segunda implicação é que a obesidade e a resistência à insulina, fatores de risco clínicos há muito conhecidos para insuficiência cardíaca, podem ser paradoxalmente protetores contra a insuficiência cardíaca, dentro de uma certa janela de tempo, provavelmente fornecendo ácidos graxos na fase de repouso”, disse Sun.
Finalmente, os pesquisadores exploraram a possibilidade de manipular farmacologicamente o metabolismo de ácidos graxos e açúcar para melhorar a condição. Eles descobriram que, embora os medicamentos possam ajudar a restaurar as vias metabólicas alteradas, era importante dar as drogas alinhadas com o ritmo circadiano interno das vias metabólicas correspondentes. Se os medicamentos foram administrados fora de sincronia com o caminho que pretendiam restaurar, o tratamento não melhorou a condição cardíaca”.
Esses achados destacam a importância da cronoterapia, o agendamento de medicamentos de acordo com o ritmo circadiano, não apenas neste estudo, mas para muitos outros medicamentos.
“Dos 100 medicamentos mais prescritos nos EUA, pelo menos metade deles tem um alvo que está ligado a um ritmo circadiano”, disse Zhang. “Isso indica que, para que esses medicamentos sejam eficazes, eles precisam ser tomados em um horário específico. Infelizmente, não são. Queremos enfatizar a importância de levar em consideração o ritmo circadiano no agendamento de medicamentos.”
Publicado em 20/01/2022 09h02
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