Indivíduos que vivem com diabetes tipo 1 devem seguir cuidadosamente os regimes de insulina prescritos todos os dias, recebendo injeções do hormônio via seringa, bomba de insulina ou algum outro dispositivo. E sem tratamentos viáveis de longo prazo, esse curso de tratamento é uma sentença para a vida toda.
As ilhotas pancreáticas controlam a produção de insulina quando os níveis de açúcar no sangue mudam e, no diabetes tipo 1, o sistema imunológico do corpo ataca e destrói essas células produtoras de insulina. O transplante de ilhotas surgiu nas últimas décadas como uma cura potencial para o diabetes tipo 1. Com ilhotas saudáveis transplantadas, os pacientes com diabetes tipo 1 podem não precisar mais de injeções de insulina, mas os esforços de transplante enfrentaram contratempos, pois o sistema imunológico continua a rejeitar novas ilhotas. As drogas imunossupressoras atuais oferecem proteção inadequada para células e tecidos transplantados e são atormentadas por efeitos colaterais indesejáveis.
Agora, uma equipe de pesquisadores da Northwestern University descobriu uma técnica para ajudar a tornar a imunomodulação mais eficaz. O método usa nanocarreadores para reprojetar a rapamicina imunossupressora comumente usada. Usando esses nanocarreadores carregados de rapamicina, os pesquisadores geraram uma nova forma de imunossupressão capaz de atingir células específicas relacionadas ao transplante sem suprimir respostas imunes mais amplas.
O artigo foi publicado hoje, na revista Nature Nanotechnology. A equipe da Northwestern é liderada por Evan Scott, o professor Kay Davis e professor associado de engenharia biomédica na McCormick School of Engineering da Northwestern e microbiologia-imunologia na Northwestern University Feinberg School of Medicine, e Guillermo Ameer, o Daniel Hale Williams Professor of Biomedical Engineering em McCormick e Cirurgia em Feinberg. Ameer também atua como diretor do Centro de Engenharia Regenerativa Avançada (CARE).
Especificando o ataque do corpo
Ameer tem trabalhado para melhorar os resultados do transplante de ilhotas, fornecendo às ilhotas um ambiente projetado, usando biomateriais para otimizar sua sobrevivência e função. No entanto, os problemas associados à imunossupressão sistêmica tradicional continuam sendo uma barreira para o manejo clínico dos pacientes e também devem ser abordados para realmente ter um impacto em seus cuidados, disse Ameer.
“Esta foi uma oportunidade de parceria com Evan Scott, líder em imunoengenharia, e se envolver em uma colaboração de pesquisa de convergência que foi bem executada com tremenda atenção aos detalhes por Jacqueline Burke, uma bolsista de pesquisa de pós-graduação da National Science Foundation”, disse Ameer.
A rapamicina é bem estudada e comumente usada para suprimir as respostas imunes durante outros tipos de tratamento e transplantes, notável por sua ampla gama de efeitos em muitos tipos de células em todo o corpo. Normalmente administrada por via oral, a dosagem de rapamicina deve ser cuidadosamente monitorada para evitar efeitos tóxicos. No entanto, em doses mais baixas, tem pouca eficácia em casos como o transplante de ilhotas.
Scott, também membro da CARE, disse que queria ver como a droga poderia ser aprimorada colocando-a em uma nanopartícula e “controlando para onde ela vai dentro do corpo”.
“Para evitar os amplos efeitos da rapamicina durante o tratamento, a droga é normalmente administrada em baixas dosagens e por vias específicas de administração, principalmente por via oral”, disse Scott. “Mas no caso de um transplante, você tem que dar rapamicina suficiente para suprimir sistemicamente as células T, que podem ter efeitos colaterais significativos, como perda de cabelo, feridas na boca e um sistema imunológico enfraquecido em geral”.
Após um transplante, as células imunes, chamadas células T, rejeitam células e tecidos estranhos recém-introduzidos. Os imunossupressores são usados para inibir esse efeito, mas também podem afetar a capacidade do corpo de combater outras infecções, desligando as células T em todo o corpo. Mas a equipe formulou a mistura de nanocarreadores e drogas para ter um efeito mais específico. Em vez de modular diretamente as células T ? o alvo terapêutico mais comum da rapamicina ? a nanopartícula seria projetada para direcionar e modificar as células apresentadoras de antígenos (APCs) que permitem uma imunossupressão mais direcionada e controlada.
O uso de nanopartículas também permitiu que a equipe fornecesse rapamicina por meio de uma injeção subcutânea, que eles descobriram que usa uma via metabólica diferente para evitar a perda extensa de drogas que ocorre no fígado após a administração oral. Esta via de administração requer significativamente menos rapamicina para ser eficaz ? cerca de metade da dose padrão.
“Nós nos perguntamos se a rapamicina pode ser reprojetada para evitar a supressão não específica das células T e, em vez disso, estimular uma via tolerogênica, entregando a droga a diferentes tipos de células imunes?” disse Scott. “Ao alterar os tipos de células que são alvo, nós realmente mudamos a forma como a imunossupressão foi alcançada.”
Um ‘sonho impossível’ se tornou realidade na pesquisa do diabetes
A equipe testou a hipótese em camundongos, introduzindo diabetes na população antes de tratá-los com uma combinação de transplante de ilhotas e rapamicina, administrada por meio do regime oral padrão Rapamune e sua formulação nanocarreadora. Começando no dia anterior ao transplante, os camundongos receberam injeções da droga alterada e continuaram as injeções a cada três dias por duas semanas.
A equipe observou efeitos colaterais mínimos nos camundongos e descobriu que o diabetes foi erradicado durante o período de teste de 100 dias; mas o tratamento deve durar a vida útil do transplante. A equipe também demonstrou que a população de camundongos tratados com o medicamento nano-administrado teve uma “resposta imunológica robusta” em comparação com os camundongos que receberam tratamentos padrão do medicamento.
O conceito de aumentar e controlar os efeitos colaterais das drogas via nanoentrega não é novo, disse Scott. “Mas aqui não estamos aumentando um efeito, estamos mudando – ao redirecionar a via bioquímica de uma droga, neste caso a inibição do mTOR pela rapamicina, estamos gerando uma resposta celular totalmente diferente”.
A descoberta da equipe pode ter implicações de longo alcance. “Esta abordagem pode ser aplicada a outros tecidos e órgãos transplantados, abrindo novas áreas de pesquisa e opções para os pacientes”, disse Ameer. “Agora estamos trabalhando para levar esses resultados muito empolgantes um passo mais perto do uso clínico”.
Jacqueline Burke, a primeira autora do estudo e pesquisadora de pós-graduação da National Science Foundation e pesquisadora que trabalha com Scott e Ameer na CARE, disse que mal podia acreditar em suas leituras quando viu o nível de açúcar no sangue dos camundongos cair de níveis altamente diabéticos para um número par. . Ela continuou verificando duas vezes para ter certeza de que não era um acaso, mas viu o número se manter ao longo dos meses.
Pesquisa chega perto de casa
Para Burke, um doutorando que estuda engenharia biomédica, a pesquisa chega mais perto de casa. Burke é uma dessas pessoas para quem as injeções diárias são uma parte bem conhecida de sua vida. Ela foi diagnosticada com diabetes tipo 1 quando tinha nove anos e, por muito tempo, sabia que queria contribuir de alguma forma para o campo.
“No meu programa anterior, trabalhei na cicatrização de úlceras do pé diabético, que são uma complicação do diabetes tipo 1”, disse Burke. “Como alguém que tem 26 anos, eu nunca quero chegar lá, então eu senti que uma estratégia melhor seria focar em como podemos tratar o diabetes agora de uma maneira mais sucinta que imita as ocorrências naturais do pâncreas em um não-diabético. pessoa.”
A equipe de pesquisa de todo o noroeste vem trabalhando em experimentos e publicando estudos sobre transplante de ilhotas há três anos, e tanto Burke quanto Scott dizem que o trabalho que acabaram de publicar poderia ter sido dividido em dois ou três artigos. O que eles publicaram agora, no entanto, eles consideram um avanço e dizem que pode ter grandes implicações no futuro da pesquisa em diabetes.
Scott iniciou o processo de patentear o método e colaborar com parceiros industriais para, em última análise, movê-lo para o estágio de testes clínicos. A comercialização de seu trabalho abordaria os problemas restantes que surgiram para novas tecnologias, como as ilhotas pancreáticas derivadas de células-tronco da Vertex para tratamento de diabetes.
O artigo é intitulado “Nanoterapia subcutânea reaproveita o mecanismo imunossupressor da rapamicina para aumentar a viabilidade do enxerto alogênico de ilhotas”.
Publicado em 20/01/2022 14h47
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