Pesquisa publicada na revista Brain revela uma nova abordagem para a doença de Alzheimer (DA) que pode eventualmente tornar possível reverter a perda de memória, uma característica da doença em seus estágios finais.
A equipe, liderada pelos cientistas da Universidade de Buffalo, descobriu que, concentrando-se em alterações genéticas causadas por outras influências que não as seqüências de DNA – chamadas epigenética – era possível reverter o declínio da memória em um modelo animal de DA.
“Neste artigo, não apenas identificamos os fatores epigenéticos que contribuem para a perda de memória, mas também descobrimos maneiras de revertê-los temporariamente em um modelo animal de DA”, disse o autor sênior Zhen Yan, Ph.D., especialista em SUNY. Professor do Departamento de Fisiologia e Biofísica da Faculdade de Medicina Jacobs e Ciências Biomédicas da UB.
A pesquisa foi realizada em modelos de camundongos portadores de mutações genéticas para a DA familiar – onde mais de um membro de uma família tem a doença – e em tecidos cerebrais post mortem de pacientes com DA.
A DA está ligada a anormalidade epigenética
A DA resulta de fatores de risco genéticos e ambientais, como o envelhecimento, que se combinam para resultar em alterações epigenéticas, levando a alterações na expressão gênica, mas pouco se sabe sobre como isso ocorre.
As mudanças epigenéticas na DA ocorrem principalmente nos estágios posteriores, quando os pacientes são incapazes de reter informações aprendidas recentemente e exibem o declínio cognitivo mais dramático, disse Yan. Uma das principais razões para o declínio cognitivo é a perda de receptores de glutamato, críticos para o aprendizado e a memória de curto prazo.
“Descobrimos que, na doença de Alzheimer, muitas subunidades de receptores de glutamato no córtex frontal são desreguladas, interrompendo os sinais excitatórios, o que prejudica a memória de trabalho”, disse Yan.
Os pesquisadores descobriram que a perda de receptores de glutamato é o resultado de um processo epigenético conhecido como modificação repressiva da histona, que é elevada na DA. Eles viram isso nos modelos animais que estudaram e no tecido post-mortem de pacientes com DA.
Yan explicou que os modificadores de histonas alteram a estrutura da cromatina, que controla como o material genético obtém acesso ao mecanismo de transcrição de uma célula.
“Essa modificação anormal de histonas ligada ao AD é o que reprime a expressão gênica, diminuindo os receptores de glutamato, o que leva à perda da função sináptica e déficits de memória”, disse Yan.
Alvos potenciais para medicamentos
Entender esse processo revelou alvos potenciais de drogas, disse ela, já que a modificação repressiva das histonas é controlada ou catalisada por enzimas.
“Nosso estudo não apenas revela a correlação entre alterações epigenéticas e DA, mas também descobrimos que podemos corrigir a disfunção cognitiva visando as enzimas epigenéticas para restaurar os receptores de glutamato”, disse Yan.
Os animais com DA foram injetados três vezes com compostos projetados para inibir a enzima que controla a modificação repressiva da histona.
“Quando demos aos animais com DA esse inibidor de enzima, vimos o resgate da função cognitiva confirmado por meio de avaliações da memória de reconhecimento, memória espacial e memória de trabalho. Ficamos surpresos ao ver uma melhora cognitiva tão dramática”, disse Yan.
“Ao mesmo tempo, vimos a recuperação da expressão e função dos receptores de glutamato no córtex frontal”.
As melhorias duraram uma semana; estudos futuros se concentrarão no desenvolvimento de compostos que penetram mais eficazmente no cérebro e, portanto, duram mais.
Vantagem epigenética
Os distúrbios cerebrais, como a DA, geralmente são doenças poligênicas, explicou Yan, onde muitos genes estão envolvidos e cada gene tem um impacto modesto. Uma abordagem epigenética é vantajosa, disse ela, porque os processos epigenéticos controlam não apenas um gene, mas muitos genes.
“Uma abordagem epigenética pode corrigir uma rede de genes, que coletivamente restaurará as células ao seu estado normal e restaurará a função cerebral complexa”, explicou ela.
“Nós fornecemos evidências mostrando que a regulação epigenética anormal da expressão e função dos receptores de glutamato contribuiu para o declínio cognitivo da doença de Alzheimer”, concluiu Yan. “Se muitos dos genes desregulados na DA são normalizados, visando enzimas epigenéticas específicas, será possível restaurar a função e o comportamento cognitivos”.
Publicado em 15/12/2019
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