O cérebro é um órgão voraz. Um cérebro humano adulto de 1,4 Kg consome cerca de um quinto da energia do corpo, mas não pode armazenar energia por conta própria e requer nutrição constante do sistema cardiovascular. As necessidades de energia do órgão flutuam bastante, dependendo da atividade neural, e sangue suficiente deve ser entregue no lugar certo, exatamente no momento certo, para garantir a função cerebral saudável.
Para atender a essas demandas em constante mudança, um processo conhecido como acoplamento neurovascular aumenta rapidamente o fluxo sanguíneo para áreas de atividade neural elevada. Esse processo é prejudicado em condições como hipertensão, diabetes e doença de Alzheimer, e também serve como base para tecnologias de imagem como a ressonância magnética, que usa o fluxo sanguíneo como uma leitura da atividade cerebral.
Apesar de sua importância, não ficou claro como o cérebro e os vasos sanguíneos se comunicam para permitir o acoplamento neurovascular. Agora, em um estudo publicado na Nature em 19 de fevereiro, os neurocientistas da Harvard Medical School relatam a descoberta de um mecanismo de controle no cérebro de ratos que garante um fluxo sanguíneo adequado para áreas de atividade neural aumentada de maneira rápida e precisa.
Seus experimentos revelam que as artérias do cérebro regulam ativamente o acoplamento neurovascular em resposta à atividade neural, e que a proteína Mfsd2a, anteriormente implicada como um regulador chave da barreira hematoencefálica protetora, é fundamental para esse processo. As descobertas lançam luz sobre mecanismos que permitem novos caminhos de estudo sobre o papel do acoplamento neurovascular em doenças neurológicas.
“Agora temos um controle firme sobre os mecanismos envolvidos no acoplamento neurovascular, incluindo seus componentes moleculares, celulares e subcelulares, que nunca tivemos antes”, disse o autor sênior do estudo Chenghua Gu, professor de neurobiologia do Instituto Blavatnik no HMS e um estudioso do corpo docente do Howard Hughes Medical Institute.
“Isso nos coloca em uma posição para dissecar esse processo e determinar, por exemplo, se os comprometimentos do acoplamento neurovascular que vemos em doenças como a doença de Alzheimer são resultado de uma patologia ou da causa”, disse Gu.
Cócegas em bigodes
Em estudos anteriores, Gu e colegas demonstraram que a integridade protetora da barreira hematoencefálica é garantida pela proteína Mfsd2a, que suprime a formação de cavéolas – pequenas bolhas lipídicas contendo moléculas sinalizadoras – dos capilares nos cérebros dos ratos.
Para sua surpresa, eles descobriram que as artérias, que transportam sangue rico em nutrientes dos pulmões e representam cerca de cinco por cento dos vasos sanguíneos no cérebro, tinham as características opostas dos capilares. As artérias careciam de Mfsd2a e exibiam grandes quantidades de cavéolas.
No presente estudo, a equipe investigou essa observação. Liderados pelos co-primeiros autores Brian Chow e Vicente Nunez, pesquisadores do HMS em neurobiologia, os pesquisadores estimularam os bigodes de camundongos acordados e saudáveis e, ao mesmo tempo, criaram imagens ao vivo da atividade cerebral dos animais usando uma poderosa técnica conhecida como microscopia de 2 fótons.
As artérias no cérebro dilatam em resposta à estimulação do bigode de um camundongo. Esse processo, conhecido como acoplamento neurovascular, é regulado pelas cavéolas e pela proteína Mfsd2a. Crédito: Gu Lab / Harvard Medical School
Em resposta à estimulação do bigode, os camundongos normais apresentaram atividade neural aumentada, diâmetro arterial e fluxo sanguíneo na área sensorial correspondente do cérebro. No entanto, camundongos geneticamente modificados para não ter cavéolas tiveram a mesma atividade neural, mas reduziram significativamente o fluxo sanguíneo e a dilatação arterial, indicando déficits no acoplamento neurovascular.
A equipe bloqueou especificamente as células endoteliais que compõem o revestimento das artérias, formando cavernas, forçando essas células a expressar o Mfsd2a normalmente ausente. Isso novamente resultou em comprometimentos significativos no acoplamento neurovascular, demonstrando a importância das caveolas nas artérias.
Experiências adicionais demonstraram o papel único das células endoteliais arteriais. Já se sabia que a atividade neural relaxa as células do músculo liso que circundam as artérias, o que leva à dilatação dos vasos e ao aumento do fluxo sanguíneo. Por outro lado, os resultados do presente estudo revelaram um mecanismo diferente no qual as cavéolas nas células endoteliais arteriais permitem o acoplamento neurovascular, retransmitindo o sinal para relaxar dos neurônios para as células do músculo liso.
“Há mais de um século, sabemos que esse fenômeno existe, onde a atividade neural aumenta rapidamente o fluxo sanguíneo de uma maneira muito local e temporalmente precisa”, disse Chow. “Mas os mecanismos de como o sistema nervoso conversa com o sistema vascular para coordenar esse evento eram amplamente desconhecidos, e foi extremamente surpreendente descobrir que as células endoteliais arteriais desempenham um papel tão ativo no processo”.
Consumo de precisão
A equipe também descobriu que as cavéolas funcionavam independentemente da sinalização do óxido nítrico – uma importante via sistêmica que regula a dilatação dos vasos sanguíneos, famosa por medicamentos como nitroglicerina para insuficiência cardíaca ou sildenafil (Viagra) para disfunção erétil.
Quando as sinalizações de cavéolas e óxido nítrico foram bloqueadas, a equipe observou uma completa ausência de acoplamento neurovascular. Cada mecanismo parece desempenhar um papel igualmente importante, mas independente, na regulação do fluxo sanguíneo em resposta à atividade neural. Esta descoberta sugere que as cavéolas nas artérias podem ser responsáveis ??por aumentos mais precisos no fluxo sanguíneo, enquanto o óxido nítrico atua de maneira mais ampla, disseram os autores.
Gu e seus colegas estão agora investigando a composição exata das moléculas de sinalização contidas nas cavéolas para entender melhor esse processo. Os pesquisadores esperam que os fundamentos mecanicistas recém-revelados do acoplamento neurovascular permitam novas abordagens experimentais para estudar a biologia desse processo e como ele dá errado na doença.
“Nós estabelecemos um conjunto muito poderoso de ferramentas genéticas que permitem não apenas identificar, mas manipular os mecanismos moleculares no coração do acoplamento neurovascular”, disse Gu. “Isso é importante, considerando quantos aspectos do acoplamento neurovascular ainda não estão claros”.
“Por exemplo, mesmo que o suprimento sanguíneo local aumentado seja prejudicado, o cérebro ainda possui fluxo sanguíneo e oxigênio. Qual é o impacto disso nos neurônios? Como isso afeta a função cerebral? Isso contribui para condições como demência neurovascular?” Gu disse. “Agora estamos em posição de realizar uma ciência rigorosa que nos permita responder a perguntas como estas”.
Publicado em 21/02/2020 07h07
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