Cientistas identificaram uma única molécula que pode explicar como as bactérias podem desencadear um dos tipos mais graves de asma, uma descoberta que pela primeira vez identifica o “elo perdido” entre a exposição a componentes bacterianos e a inflamação extrema das vias aéreas dos pulmões.
A nova pesquisa não apenas esclarece como uma forma grave de asma afeta os pacientes, mas também ressalta como a disbiose bacteriana – interrupções em bactérias benéficas em meio à exposição a formas patogênicas – afeta pulmões vulneráveis. Indo para a pesquisa, os cientistas já sabiam que as moléculas bacterianas podem desencadear atividade inflamatória nas vias aéreas dos pulmões porque os pacientes com asma grave geralmente apresentam alterações em suas populações bacterianas. No entanto, os mecanismos exatos pelos quais as bactérias exacerbam a asma permanecem obscuros.
Buscando respostas, a Dra. Sarah Headland e colegas da divisão de imunologia da Genentech no sul de São Francisco, se concentraram em uma forma de asma conhecida como não-tipo 2 para descobrir por que é uma das formas mais graves de doença respiratória inflamatória. Ela e sua equipe também iniciaram a árdua tarefa de desenvolver uma terapia personalizada.
Escrevendo na Science Translational Medicine, a equipe descreve a pesquisa que permitiu uma melhor compreensão dessa forma de asma e os primeiros passos em direção a uma terapia voltada especificamente para pacientes com doença não tipo 2. Eles começaram analisando as células e tecidos de pacientes sobrecarregados por asma grave associada a bactérias e comparando esses achados com as células e tecidos de pessoas com formas leves a moderadas de asma, bem como com aqueles que não têm asma.
Headland e colegas estudaram biópsias das vias aéreas de 57 pacientes com asma grave, 28 pacientes com asma leve ou moderada e 16 indivíduos saudáveis. A principal descoberta foi a atividade anormalmente alta da oncostatina M, uma proteína associada à inflamação e a uma resposta imune agressiva, única entre os pacientes com asma grave. Além disso, a exposição ao lipopolissacarídeo – LPS, um componente das paredes celulares bacterianas – desencadeou a atividade da oncostatina M.
“Disbiose bacteriana e infecções bacterianas oportunistas foram observadas e podem contribuir para asma mais grave”, escreveu Headland na Science Translational Medicine. “No entanto, os mecanismos moleculares que conduzem a essas exacerbações permanecem obscuros. Mostramos aqui que o lipopolissacarídeo bacteriano induz a oncostatina M e que as biópsias das vias aéreas de pacientes com asma grave apresentam um perfil transcricional orientado por OSM.
“Esse perfil se correlaciona com a ativação de vias inflamatórias e produtoras de muco”, acrescentou Headland, observando que usando “tecido pulmonar humano primário ou células epiteliais e mesenquimais humanas, demonstramos que a oncostatina M é necessária e suficiente para conduzir as características fisiopatológicas observadas na asma grave após a exposição ao LPS.”
Embora a nova análise tenha ajudado os cientistas a obter uma compreensão mais profunda dos fatores subjacentes da asma grave associada a bactérias, também houve sugestões em suas pesquisas de que um anticorpo monoclonal pode um dia bloquear a oncostatina M. asma associada a bactérias e identificar uma forma potencial de tratamento – fornecem um raio de esperança para pacientes com a forma da doença amplamente conhecida como não-tipo 2.
A asma já foi considerada um distúrbio único, mas os médicos agora entendem que são várias condições complexas, mas relacionadas, com vários gatilhos subjacentes. Existem duas categorias principais de asma grave: inflamação tipo 2 e inflamação não tipo 2. Cada uma das duas categorias é baseada nos mecanismos biológicos que impulsionam a doença. A inflamação do tipo 2, por exemplo, inclui asma alérgica e asma eosinofílica.
A Asthma and Allergy Foundation of America define asma alérgica como uma doença inflamatória causada por um alérgeno, como a exposição a baratas, pólen, ácaros, mofo ou pêlos de animais, para citar alguns gatilhos. O sistema imunológico responde produzindo uma superabundância da imunoglobulina (anticorpo) conhecida como Imunoglobulina E, ou IgE. Níveis extremamente altos de IgE podem causar inflamação das vias aéreas dos pulmões.
Outra forma de tipo 2 é a asma eosinofílica, caracterizada por altos níveis de glóbulos brancos conhecidos como eosinófilos. Uma característica desse tipo de asma é o inchaço generalizado em todo o trato respiratório, desde a região nasal até as menores vias aéreas dos pulmões. As pessoas com esta forma de asma apresentam sibilos, falta de ar, aperto no peito e anormalidades na função pulmonar, entre outros sintomas.
A inflamação não tipo 2 na asma grave foi definida como a ausência de eosinófilos. No entanto, os médicos dizem que há muito mais nessa forma de asma, que é caracterizada por uma constelação de problemas, que vão desde uma condição inflamatória extrema nas vias aéreas dos pulmões até falta de ar e dificuldade em controlar a condição. Em termos de tratamento, os especialistas médicos também sabem há muito tempo que a inflamação não tipo 2 não responde aos corticosteróides inalados, um padrão de tratamento que funciona bem em outras formas de asma. Assim, a descoberta de uma disbiose bacteriana associada à oncostatina M abre uma nova janela de compreensão para uma forma debilitante da doença, relataram Headland e colegas.
De fato, há uma necessidade gritante não atendida de pacientes com essa forma de asma porque não existe uma terapia específica – algo direcionado – para tratar as manifestações únicas dessa forma.
Headland e seus colaboradores descobriram que a oncostatina M impulsiona as principais características da asma, como sinalização inflamatória e produção excessiva de muco, quando exposta a LPS ou a um patógeno bacteriano comum, Klebsiella pneumoniae. E por causa do papel único desempenhado pela oncostatina M, os cientistas da Genentech estão desenvolvendo um potente anticorpo monoclonal que pode bloquear a proteína, evitando a inflamação das vias aéreas.
Até agora, os testes, que parecem promissores, foram realizados em um modelo de camundongo. A esperança é desenvolver um tratamento que possa ser testado em um ensaio clínico em humanos. “Juntos, esses resultados fornecem uma fundamentação científica que apoia o desenvolvimento clínico de terapias direcionadas à [oncostatina M] para prevenir a progressão da asma”, concluíram os autores.
Publicado em 19/04/2022 06h48
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