Em junho deste ano, os resultados do primeiro ensaio em humanos de terapia de radiação de baixa dose (LD-RT) para a pneumonia COVID-19 foram disponibilizados publicamente por pesquisadores da Emory University. O estudo, agora formalmente publicado no Cancer, foi seguido logo depois por um artigo no Red Journal, que também relatou o uso de LD-RT para tratar pacientes com pneumonia COVID-19.
Este estudo, do Irã, examinou cinco pacientes COVID-19 que estavam hospitalizados e recebendo oxigênio suplementar para pneumonia. Todos foram tratados com uma única fração de irradiação pulmonar total de 0,5 Gy. Ambos os ensaios tiveram resultados encorajadores, com taxas de resposta de 80%. Desde então, outros estudos semelhantes de radioterapia em baixas doses foram iniciados nos EUA e em outros lugares.
“Esta pesquisa gerou um debate animado no campo”, disse a presidente da ASTRO, Laura Dawson, professora de oncologia por radiação da Universidade de Toronto. “Os resultados de estudos publicados mostram o potencial do LD-RT, mas não um benefício definitivo, pois esses pequenos estudos não foram randomizados. Além disso, o potencial para efeitos adversos de longo prazo desta abordagem não pode ser esquecido.”
Na Reunião Anual ASTRO 2020, Dawson apresentou um painel de discussão sobre “Terapia de radiação de baixa dose e pneumonia relacionada ao COVID-19”. O primeiro palestrante, Mohammad Khan, do Winship Cancer Institute da Emory University, compartilhou os resultados do ensaio RESCUE 1-19.
“O RESCUE 1-19 foi baseado na hipótese de que o LD-RT pode ajudar a eliminar citocinas de tempestade e edema não verificado em pacientes COVID-19 hospitalizados”, explicou Khan. “Este foi o primeiro teste LD-RT do mundo.”
O estudo, que examinou pacientes com COVID-19 que foram hospitalizados e necessitaram de oxigênio suplementar, compreendeu duas fases. Na fase um, a equipe tratou cinco pacientes com LD-RT pulmonar total de 1,5 Gy, com uma análise de segurança provisória pré-planejada no dia 7. No dia 7, quatro desses pacientes exibiram melhorias clínicas significativas e a sobrevida global foi de 100%. O tempo de recuperação clínica (sem necessidade de oxigênio ou alta hospitalar) foi de 1,5 dias, sugerindo um possível benefício do LD-RT, sem toxicidade significativa.
Seguindo esta descoberta, a equipe obteve aprovação para tratar mais cinco pacientes, como parte de um estudo de fase dois para avaliar a eficácia do LD-RT. Os resultados desses 10 pacientes foram comparados com outros 10 pacientes que tinham idade e comorbidade correspondentes.
No dia 28, o tempo médio para a recuperação clínica foi de três dias no grupo LD-RT versus 12 dias no grupo controle. Os pacientes tratados com LD-RT também deixaram o hospital mais cedo (mediana de 12 versus 20 dias) e tiveram taxas de intubação mais baixas (10% versus 40%) em comparação com os controles. “O LD-RT parece sugerir uma melhora estatisticamente significativa no tempo de recuperação clínica, pelo menos nesta coorte”, observou Khan.
O estudo completo, relatado no medRxiv e atualmente sob revisão por pares, também revelou diferenças em vários biomarcadores inflamatórios, cardíacos e hepáticos entre os dois grupos de pacientes. A equipe também observou uma melhora nas radiografias seriadas no grupo LD-RT em poucos dias.
“LD-RT para COVID-19 parece ser seguro; pode haver melhorias no estado de oxigênio, delírio, radiográficos e outros biomarcadores quando comparados com coortes correspondentes tratadas com as melhores terapias dirigidas a COVID”, concluiu Khan. “No entanto, este foi apenas um pequeno ensaio, testes confirmatórios maiores são necessários.”
Estudo randomizado
O próximo palestrante, Arnab Chakravarti, do Comprehensive Cancer Center da Ohio State University, está conduzindo dois estudos em andamento que examinam a radiação torácica de dose ultrabaixa para pacientes COVID-19.
O primeiro, VENTED, é um estudo de fase II de radioterapia de pulmão total em dose ultrabaixa em pacientes criticamente enfermos com pneumonia por COVID-19. Todos os pacientes do estudo foram ventilados mecanicamente e tratados com pelo menos uma dose de 80 cGy em todo o tórax bilateralmente, com opção de segunda dose.
“Nossa hipótese aqui é que a radiação torácica de baixa dose diminuirá a inflamação e melhorará os resultados para esses pacientes com COVID-19 intubados”, disse Chakravarti. O objetivo principal do estudo é avaliar a taxa de mortalidade em 30 dias após LD-RT de pulmão total. Os objetivos secundários são principalmente avaliar a viabilidade, segurança e tolerabilidade desta abordagem.
O segundo estudo é um ensaio multisite denominado PREVENT, que inclui pacientes com COVID-19 hospitalizados que apresentam comprometimento respiratório grave, mas ainda não foram intubados. O teste está atualmente em execução em várias instituições dos Estados Unidos, com mais sites agendados para entrar em breve, incluindo sites em outros países.
A primeira etapa deste estudo compara pacientes randomizados para receber 35 cGy LD-RT, 100 cGy LD-RT ou tratamento padrão. Após a seleção da dose intermediária, a etapa dois comparará os pacientes tratados com a dose preferida em relação ao grupo de controle. Os objetivos primários são determinar qual nível de dose é mais eficaz e se o LD-RT nesta dose tem benefício clínico. Os objetivos secundários incluem avaliar o custo do atendimento e a qualidade de vida dos pacientes.
“A questão final, para a qual permanecemos agnósticos como equipe de estudo, é se os benefícios potenciais do LD-RT superam os riscos”, enfatizou Chakravarti. Ele observou que, antes do lançamento desses ensaios, a equipe ouviu falar de instituições em todo o mundo que estavam procurando tratar pacientes usando este regime de LD-RT fora do protocolo. “Isso atraiu muita preocupação da nossa comunidade de estudos e essa foi a razão por trás do lançamento desses dois estudos”, explicou ele.
Prós e contras
Também falando na sessão do painel, Ramesh Rengan da Escola de Medicina da University of Washington e Deborah Citrin do National Cancer Institute examinaram os benefícios e preocupações potenciais do uso de LD-RT para pacientes com COVID-19.
“A questão com a qual estamos lutando, com esses estudos, é se o LD-RT pode ou não ter algum valor no tratamento clínico de curto prazo da inflamação pulmonar grave apresentada em pacientes devido ao COVID-19”, disse Rengan.
Esta é uma pergunta razoável de se fazer, explicou ele. No COVID-19, a infecção viral desencadeia uma cascata inflamatória – a tempestade de citocinas – que sobrecarrega os pulmões e pode levar à insuficiência respiratória. Atualmente, a única maneira de parar isso é por meio de corticosteroides, um imunossupressor sistêmico. Mas como as células inflamatórias são altamente sensíveis à radiação, e o LD-RT tem sido usado historicamente para tratar doenças inflamatórias de maneira eficaz, o LD-RT poderia ser usado para suprimir a inflamação especificamente no pulmão?
Citrin explicou como células de diferentes tipos têm radiossensibilidade variável, com a maioria das células pulmonares relativamente resistentes em comparação com as células imunológicas. “A radiação de baixa dose pode não apenas matar essas células do sistema imunológico, mas também mudar a maneira como algumas das células funcionam”, explicou ela. Por exemplo, o LD-RT pode reduzir a explosão oxidativa produzida por macrófagos que podem danificar o tecido pulmonar e pode interromper o crescimento de fibrócitos, as células que formam o tecido cicatricial e levam à fibrose pulmonar.
Existem, no entanto, advertências importantes a serem consideradas ao irradiar os pulmões. Para começar, embora o LD-RT possa conferir um benefício imediato em termos de esterilização de células inflamatórias, se a radiação ferir o tecido pulmonar normal, isso levará à inflamação semanas ou meses depois?
“Uma das maiores preocupações é o risco de toxicidade a longo prazo”, disse Citrin. “Em pacientes que estão extremamente doentes, temos que equilibrar o risco de lesão ou morte pelo vírus, mas também precisamos considerar o risco de dano a longo prazo ao coração ou pulmão. Sabemos que mesmo com 1 Gy, há risco de câncer ou dano cardíaco.”
Esses riscos poderiam ser mitigados pelo tratamento de pacientes com menor risco de um segundo câncer ou dano cardíaco (aqueles com menor expectativa de vida geral), diz Citrin. A toxicidade a longo prazo também pode ser reduzida encontrando-se a dose mais baixa que atinge um resultado bem-sucedido e determinando se a radiação deve ser aplicada em uma única dose baixa ou em várias doses ainda menores.
Existem também preocupações práticas ao trazer ativamente pacientes COVID-19 para clínicas de radioterapia: isso colocaria pacientes com câncer particularmente vulneráveis em risco aumentado de infecção? Embora os dados iniciais sejam promissores, agora há uma necessidade de ensaios randomizados, maior número de pacientes e tempos de acompanhamento mais longos para determinar se o benefício imediato é mantido.
“Existem 15 estudos prospectivos multi-institucionais em andamento de LD-RT, alguns dos quais são randomizados”, disse Rengan. “Esses ensaios são importantes não apenas para fornecer informações sobre o benefício terapêutico do LD-RT, mas também para informar as clínicas de radioterapia sobre a mitigação de risco em termos de transmissão de infecção e para nos ajudar a entender como a radioterapia pode desempenhar melhor um papel como agente imunossupressor.”
Publicado em 03/11/2020 14h50
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