Imunobiologistas na China desenvolveram um receptor sintético de células T para terapia anticâncer, projetando a proteína não apenas com a capacidade de procurar e destruir tumores sólidos, mas dotando esta arma de combate ao câncer com resistência potente para fazer o trabalho.
Até agora, a pesquisa baseada em Pequim foi conduzida apenas em modelos animais, mas a pesquisa é um passo tentador em direção a uma nova forma de terapia com células CAR T para tumores sólidos, o assunto de uma corrida mundial nos últimos anos.
A forma atual de tratamento é composta de células especialmente dotadas que são projetadas para destruir cânceres do sangue. A forma emergente de terapia promete a mesma ação poderosa – matando células cancerosas, mas desta vez de tumores sólidos, deixando o tecido saudável ileso.
A sigla – CAR – significa receptor de antígeno quimérico. As células T são isoladas do sangue de um paciente e, no laboratório, um gene para um receptor especial é incorporado às células T para produzir o receptor de antígeno quimérico. Um grande número dessas células T especialmente alteradas são propagadas em laboratório, o gene que expressa o receptor na superfície das células T. O receptor é vital porque se liga a uma proteína específica nas células cancerosas dos pacientes para destruir o câncer.
Uma vez equipadas com o receptor, as células T – agora células T receptoras de antígenos quiméricos – são reinfundidas no paciente como uma unidade de combate formidável que chega aos milhões. Alguns médicos se referem a essas células T especialmente armadas como “drogas vivas” porque elas lutam contra o câncer 24 horas por dia. Outros ainda apelidaram o tratamento de células T CAR como célula, gene e imunoterapia em um só.
Independentemente de como o tratamento é definido, a terapia com células T CAR tem sido uma forma inovadora de tratamento para linfomas de células B e certas formas de leucemia. As crianças estão entre os maiores beneficiários porque a terapia tem sido especialmente bem-sucedida entre os jovens em comparação com os adultos.
No entanto, para qualquer faixa etária, os tumores sólidos têm escapado à capacidade da terapia CAR T de parar o câncer em seu caminho. As neoplasias malignas do cérebro, da mama, do cólon, do pulmão e da próstata são imunes às células T sobrecarregadas. Para esses tipos de câncer, os cientistas dizem que as células T estimuladas não persistem por tempo suficiente para destruir as células tumorais.
Imunobiologistas de uma empresa de biotecnologia com sede em Pequim e vários centros acadêmicos colaboraram em uma nova abordagem que adiciona potência às células T de uma maneira diferente, prometendo eficácia contra tumores sólidos. Ao abordar duas fraquezas gritantes na terapia CAR T, a equipe de colaboradores reinventou como sobrecarregar as células T. A terapêutica resultante, dizem eles, é capaz de se concentrar nas células cancerosas com mais eficiência.
Além disso, a tecnologia emergente foi batizada com um novo nome para o tratamento de tumores sólidos. É chamado de terapia com células T STAR, diferindo de seu antecessor na forma como é desenvolvido – com um receptor sintético – e como ele se concentra nos antígenos do câncer, utilizando uma forte atividade de sinalização celular. Tal como acontece com o CAR T, as células STAR T são preparadas para caçar células tumorais e matar o câncer.
“As terapias de células T de receptor de antígeno quimérico demonstraram altas taxas de resposta e controle de doença durável para o tratamento de malignidades de células B. No entanto, no caso de tumores sólidos, as células T CAR mostraram eficácia limitada, que é parcialmente atribuída a defeitos intrínsecos no CAR sinalização “, escreveram os drs. Yue Liu, Xin Lin e colegas da revista Science Translational Medicine.
Dois produtos de células T CAR foram aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA: Kymriah (tisaglenlecleucel), um terapêutico da Novartis, foi autorizado em agosto de 2017, seguido por Yescarta (axicabtagene ciloleucel) em outubro do mesmo ano. Yescarta foi desenvolvido pela Kite Pharmaceuticals na Califórnia, uma divisão da Gilead Sciences, Inc.
A equipe de Pequim não modificou os tratamentos CAR T para produzir terapia com células T STAR. Os pesquisadores, em vez disso, criaram um receptor de células T sintético e um receptor de antígeno que combinam características das células T CAR, mas com a maquinaria de sinalização interna adicionada para imitar uma célula T natural.
O nome STAR célula T é um acrônimo – de forma indireta – para o processo e componentes: Sintético T (receptor de célula e) Receptor de Antígeno – ou abreviadamente – STAR.
Na pesquisa de Pequim relatada na Science Translational Medicine, as células STAR T superaram suas contrapartes CAR T controlando vários tipos de tumor sólido em modelos animais, neste caso camundongos.
Nesses experimentos, as células T STAR não se cansaram, como costuma acontecer quando suas contrapartes das células T CAR foram usadas contra tumores sólidos. A exaustão e ineficácia das células T do CAR, relatam Liu e Lin, são devidas a um fenômeno chamado sinalização tônica, que é uma ativação descoordenada e sustentada – irreversivelmente mal interpretada – sinais das células T.
Além do trabalho dos cientistas de Pequim, os pesquisadores mostraram problemas adicionais quando as células CAR T foram usadas para tratar tumores sólidos. Eles são suprimidos por moléculas dentro e ao redor do tumor sólido, diminuindo sua eficácia e enfraquecendo sua sinalização.
Nos estudos de Pequim, as células T STAR mostraram atividade potente contra células tumorais sólidas, induzindo rapidamente a regressão do tumor em camundongos de teste com glioblastoma, bem como naqueles com câncer de fígado e pulmão. Nenhum dos ratos no estudo apresentou evidência de efeitos colaterais, relataram os cientistas.
“STAR medeia sinalização semelhante a receptor de célula T forte e sensível, e células T STAR exibem menos suscetibilidade à disfunção e melhor proliferação do que as células T CAR tradicionais”, escreveram Liu e Lin. “Além disso, as células STAR T apresentam maior sensibilidade ao antígeno do que as células CAR T, o que tem potencial para reduzir o risco de perda de antígeno e recidiva induzida do tumor em uso clínico.”
O estudo em animais relatado por Liu e Lin é parte de um corpo de pesquisa em andamento que explora o potencial da terapia com células T STAR conduzido por quatro centros em Pequim. As instituições participantes incluem: Instituto de Imunologia e Escola de Medicina da Universidade de Tsinghua; Centro de Ciências da Vida de Tsinghua-Peking; China Immunotech Biotechnology Co. e Departamento de Neurocirurgia, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University.
Enquanto os investigadores médicos dessas instituições estão se concentrando em tumores sólidos em modelos de camundongos como alvos para suas pesquisas com células T STAR, outra equipe de pesquisadores de Pequim também está investigando a terapia com células T STAR como uma nova forma de tratamento. Seu trabalho envolve humanos.
Cientistas do Instituto de Hematologia de Pequim Lu Daopei não estiveram envolvidos na pesquisa animal relatada por Liu e Lin. Mas o instituto está no meio de estudos de fase inicial para determinar o quão bem as pessoas toleram as células T sobrecarregadas.
O Dr. Penhua Lu e colegas conduziram um ensaio clínico de Fase 1 relatado em dezembro na reunião anual virtual da American Society of Hematology. O estudo não analisou a eficácia do STAR T como tratamento de tumores sólidos, mas testou a infusão de células como tratamento para leucemia linfoblástica aguda recorrente de células B.
Lu chamou a investigação de “um primeiro estudo em humanos projetado para determinar a viabilidade técnica, a segurança clínica e a eficácia da terapia”. Mas ela também conhece bem o tratamento especial com células T para tumores sólidos. Falando durante o período de discussão da reunião, Lu abordou as perspectivas da terapia com células T STAR para esses tipos de câncer. “Ele pode reconhecer e direcionar o antígeno intracelular do tumor melhor do que um CAR T convencional. É mais fácil de construir – e é uma grande promessa para o tratamento de tumores sólidos”, disse Lu.
Publicado em 01/05/2021 16h25
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