O patógeno Pseudomonas aeruginosa é a causa de um grande número de infecções graves e coloca uma carga especial em pacientes imunocomprometidos. A crescente disseminação da resistência antimicrobiana torna ainda mais difícil o combate ao temido patógeno hospitalar.
Uma equipe de pesquisa liderada pelo Dr. Martin Empting do Instituto Helmholtz de Pesquisa Farmacêutica Saarland (HIPS) descobriu agora uma nova classe de compostos ativos que interrompem as vias de comunicação química da bactéria. Isso não apenas reduz as propriedades causadoras de doenças do patógeno, mas também aumenta simultaneamente a eficácia dos antibióticos. Os pesquisadores publicaram suas descobertas na revista Advanced Science. O HIPS é um site do Helmholtz Center for Infection Research (HZI) em colaboração com a Saarland University.
Embora as bactérias estejam entre as formas de vida mais simples do nosso planeta, no decorrer da evolução elas desenvolveram maneiras de se comunicar eficientemente umas com as outras. Ao contrário dos humanos, sua comunicação não é mediada por palavras, mas por sinais químicos. Essa interação também desempenha um papel fundamental nos processos de infecção de bactérias patogênicas em humanos. Por exemplo, as bactérias se comunicam com seu enxame quando é hora de produzir substâncias que neutralizam o sistema imunológico humano. Interferir nessas vias de comunicação é um ponto de partida promissor para o desenvolvimento de novas terapias.
No entanto, a equipe do Dr. Martin Empting, chefe do Grupo de Medicamentos Antivirais e Antivirulentos do HIPS, não se concentrou nos próprios mensageiros de comunicação, mas em seus receptores – ou seja, as partes da bactéria responsáveis pelo processamento do sinal. Neste caso específico, os pesquisadores visaram o receptor PqsR.
Quando esse receptor é ativado, substâncias promotoras de inflamação e biofilmes são formados, nos quais a P. aeruginosa é amplamente protegida dos antibióticos. A classe de drogas agora descrita foi quimicamente projetada e otimizada pelos pesquisadores para que possa atacar seu alvo PqsR da maneira mais eficiente possível. Isso foi baseado em dados estruturais obtidos por cristalografia de raios-X.
“Como sempre temos uma aplicação potencial em humanos como meta ao desenvolver novas substâncias ativas, tivemos que alcançar não apenas uma eficácia excelente, mas também boas propriedades farmacológicas e minimizar efeitos colaterais indesejáveis”, diz Martin Empting. “Isso nem sempre foi fácil, pois mesmo pequenas alterações na molécula geralmente têm um grande impacto em suas propriedades, mas podemos ficar muito satisfeitos com nosso resultado.”
Em outros experimentos de laboratório, os cientistas conseguiram mostrar que as substâncias otimizadas previnem de forma confiável a formação da molécula pró-inflamatória piocianina em um grande número de isolados clínicos de P. aeruginosa. Além disso, eles conseguiram mostrar que o novo princípio ativo é capaz de prejudicar a formação do biofilme e pode potencializar ainda mais o efeito do antibiótico tobramicina. Finalmente, os pesquisadores conseguiram transferir as propriedades promissoras de sua substância ativa para um modelo de camundongo. Aqui, a administração combinada de tobramicina e o novo inibidor de PqsR foi capaz de combater a infecção por P. aeruginosa significativamente melhor do que qualquer uma das substâncias isoladamente.
Os autores veem um grande potencial na nova classe de compostos para futura aplicação em humanos. No entanto, antes que a substância possa ser testada em humanos, estudos pré-clínicos complexos de segurança e processos de desenvolvimento ainda precisam ser concluídos. Martin Empting faz a seguinte avaliação: “Nós vemos o potencial de nossos compostos serem usados terapeuticamente em pacientes com doenças pulmonares crônicas, como fibrose cística ou bronquiectasia e infecções associadas por P. aeruginosa dentro de alguns anos.”
Publicado em 25/01/2023 20h23
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