Os cientistas descobriram uma nova maneira de matar bactérias resistentes a antibióticos. A nova abordagem desarma seu mecanismo de defesa natural, tornando os antibióticos existentes mais letais.
O estudo, conduzido em pratos de laboratório e ratos, oferece uma estratégia promissora para eliminar os chamados superbactérias sem a necessidade de fazer novos antibióticos.
“Você quer tornar os antibióticos já existentes com bons perfis de segurança mais potentes” e com a ajuda de alguns produtos químicos recém-descobertos, a equipe de pesquisa fez exatamente isso, disse o autor sênior Evgeny Nudler, professor de bioquímica da New York University Grossman School of Medicine e investigador do Howard Hughes Medical Institute.
No novo estudo, publicado quinta-feira (10 de junho) na revista Science, a equipe mirou no Staphylococcus aureus e na Pseudomonas aeruginosa, duas bactérias que apresentam resistência generalizada a múltiplos medicamentos e estão entre as principais causas de infecções hospitalares. Essas bactérias dependem de uma enzima chamada cistationina gama-liase (CSE) para combater os efeitos tóxicos dos antibióticos bactericidas, drogas que matam as bactérias em vez de apenas retardar seu crescimento.
Especificamente, a enzima produz sulfeto de hidrogênio, um composto que protege as bactérias do estresse oxidativo ou do acúmulo de radicais livres. Assim, a equipe examinou mais de 3 milhões de pequenas moléculas para encontrar produtos químicos que bloqueariam a CSE sem interagir com células de mamíferos, e encontraram três fortes candidatos.
Em pratos de laboratório, as moléculas recém-descobertas tornaram os antibióticos bactericidas duas a 15 vezes mais potentes contra os micróbios, dependendo do antibiótico usado e da cepa bacteriana visada. Uma das pequenas moléculas também melhorou a sobrevivência de camundongos tratados com antibióticos que haviam sido infectados com S. aureus ou P. aeruginosa.
Considerando que o estudo foi conduzido em roedores no laboratório, “passar para um sistema humano é, você sabe, o próximo grande passo”, disse Thien-Fah Mah, professor e diretor do Programa de Pós-Graduação em Microbiologia da Universidade de Ottawa que não participou da pesquisa. E, como acontece com qualquer nova molécula semelhante a uma droga, mais estudos serão necessários para determinar qual dose e via de administração seriam as mais seguras e eficazes nas pessoas, disse Mah ao Live Science.
Mas, dado que a maioria das espécies bacterianas usa essa tática de defesa, mirar na produção de sulfeto de hidrogênio pode ser uma “verdadeira virada de jogo” na luta contra a resistência aos antibióticos, Mah escreveu em um comentário, também publicado em 10 de junho na revista Science.
Longo caminho para a descoberta
O caminho para o estudo atual começou anos atrás, quando um relatório de 2007 na revista Cell apresentou a ideia de que todos os antibióticos bactericidas podem desencadear a morte celular da mesma maneira, disse Mah. “Nesse ponto … meio que explodiu o que todos nós estávamos pensando,” porque cada classe de antibióticos bactericidas tem como alvo diferentes partes da célula bacteriana, então é contra-intuitivo pensar que eles funcionam da mesma maneira para finalmente matar micróbios, disse ela.
Por exemplo, alguns medicamentos bactericidas têm como alvo a parede externa de uma célula, enquanto outros interrompem sua fábrica de construção de proteínas, o ribossomo. Mas o artigo de 2007 sugeriu que, depois de atingir seus alvos primários, todas essas drogas desencadeiam um efeito secundário comum: elas empurram as bactérias para produzir “espécies reativas de oxigênio”, também conhecidas como radicais livres, bolas de demolição molecular altamente reativas que podem danificar seriamente o DNA e proteínas se não forem neutralizados prontamente.
Seguindo este trabalho, Nudler e seus colegas descobriram um dos mecanismos naturais de defesa das bactérias contra espécies reativas de oxigênio: o sulfeto de hidrogênio. De acordo com seu relatório, publicado em 2011 na revista Science, a equipe vasculhou o genoma de centenas de bactérias e descobriu que elas compartilhavam genes comuns que codificam enzimas produtoras de sulfeto de hidrogênio, com S. aureus e P. aeruginosa usando principalmente CSE. Eles relataram que o sulfeto de hidrogênio aumenta a produção de enzimas antioxidantes nas bactérias, que transformam os radicais livres em moléculas não tóxicas, ao mesmo tempo que suprime a produção de espécies reativas de oxigênio.
Eles também descobriram que deletar ou desativar as enzimas nas bactérias as tornava “altamente sensíveis” a uma ampla gama de antibióticos. Essas bactérias sensibilizadas morreram de estresse oxidativo causado por um acúmulo de espécies reativas de oxigênio. Nesse ponto, a equipe queria encontrar “inibidores” que pudessem ligar e desativar enzimas bacterianas em uma pessoa infectada.
“Se combinássemos esses inibidores com antibióticos … poderíamos tornar esses antibióticos mais potentes”, disse Nudler ao Live Science. No entanto, “foi muito complicado encontrar os inibidores direcionados a essas enzimas que eram específicas para bactérias”, observou ele.
As células de mamíferos também produzem sulfeto de hidrogênio, o que significa que as células humanas também dependem do composto; em humanos, o sulfeto de hidrogênio atua como uma molécula sinalizadora e interage com muitos tecidos, do cérebro ao músculo liso. Tanto as células humanas quanto as bacterianas usam CSE para fazer sulfeto de hidrogênio, mas o CSE humano e bacteriano vêm em sabores ligeiramente diferentes. A equipe queria encontrar moléculas que mostrassem uma forte preferência pelo CSE bacteriano, tanto para garantir que os produtos químicos seriam potentes contra as bactérias quanto para evitar quaisquer efeitos colaterais indesejados nas células de mamíferos.
Para fazer isso, eles estudaram extensivamente a estrutura de humanos, bactérias e outras versões de CSE para encontrar um alvo atraente para suas moléculas se agarrarem. No final das contas, eles encontraram uma “bolsa agradável” no CSE bacteriano onde uma pequena molécula poderia deslizar e alterar a atividade da enzima, disse Nudler.
“O que eles fizeram foi identificar algo que é exclusivo da enzima bacteriana e não está presente na enzima humana … então isso é específico para bactérias”, disse Mah. Tendo encontrado um alvo para mirar, a equipe começou a trabalhar na fabricação de suas armas. Eles executaram uma tela virtual de cerca de 3,2 milhões de pequenas moléculas disponíveis comercialmente para determinar quais caberiam no bolso escolhido. Três se destacaram como escolhas promissoras e passaram para a próxima rodada de experimentos.
Ao diminuir a produção de sulfeto de hidrogênio, os inibidores não apenas aumentaram os efeitos dos antibióticos contra os insetos, mas também suprimiram um fenômeno conhecido como “tolerância bacteriana”.
Ao contrário da resistência aos antibióticos, na qual as bactérias evoluem de maneira que as tornam menos suscetíveis aos medicamentos, a tolerância descreve quando as bactérias diminuem seu metabolismo em face do estresse e entram em um estado de dormência. Nesse estado, as células param de se multiplicar e reduzem o uso de energia. Como muitos antibióticos agem causando um curto-circuito durante a multiplicação das bactérias, a tolerância mantém as bactérias vivas até que os antibióticos desapareçam. Isso significa que algumas células bacterianas podem permanecer mesmo depois que uma pessoa infectada completa um curso completo de antibióticos, e se seu sistema imunológico não estiver equipado para lidar com as sobras, uma infecção crônica pode se instalar, disse Nudler.
Mas em seus experimentos, os autores descobriram que os inibidores impediram que muitas bactérias passassem para esse estado protetor. “Demonstramos que o sulfeto de hidrogênio, claramente, tem um grande impacto na tolerância”, disse Nudler. Atualmente, “não há nenhuma droga que almeje especificamente … esse fenômeno de tolerância”, acrescentou ele, sugerindo que este poderia ser um novo caminho para o tratamento.
Dito isso, “de um ponto de vista mecanicista, ainda não está totalmente claro como a inibição do sulfeto de hidrogênio leva aos vários efeitos observados”, disse o Dr. Dao Nguyen, professor associado do departamento de microbiologia e imunologia da Universidade McGill em Montreal, que não participou do estudo. Ecoando o sentimento, Nudler observou que ele e seus colegas planejam investigar mais a fundo o papel do sulfeto de hidrogênio na tolerância.
A equipe também precisa determinar se eles precisam ajustar as moléculas para torná-las eficazes para humanos, não apenas ratos, e para determinar a melhor via de administração, disse Nguyen. “Se os inibidores pudessem ser desenvolvidos em drogas seguras e eficazes, poderíamos imaginar que seriam usados em combinação com os antibióticos existentes para tratar … infecções crônicas onde os antibióticos atuais não são muito eficazes”, disse ela.
Publicado em 14/06/2021 02h06
Artigo original: