doi.org/10.7150/ijbs.89480
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#Israelense
Numa inovação científica, investigadores da Universidade Bar-Ilan criaram testículos num laboratório – uma descoberta que esperam poder levar a uma melhor compreensão da determinação do sexo, bem como a avanços no tratamento da infertilidade.
Os “testículos de laboratório” não são em tamanho natural, mas são organóides, que são versões tridimensionais em miniatura e simplificadas produzidas in vitro que imitam as principais funções e estruturas biológicas de um órgão.
A nova conquista foi publicada recentemente como um estudo revisado por pares no International Journal of Biological Studies.
“Este último estudo surge do foco do meu laboratório no processo de determinação do sexo e no desenvolvimento das gônadas, que são testículos nos homens e ovários nas mulheres. Temos investigado distúrbios do desenvolvimento sexual [anteriormente chamados de intersexo], que ocorrem em 1 em cada 4.000 nascimentos”, disse o investigador principal, Dr. Nitzan Gonen.
Até agora, não havia outra escolha senão estudar a determinação do sexo in vivo, principalmente em ratos. Este é um processo longo e complexo que envolve a edição do genoma, a produção de ratos com mutações genéticas e a sua abertura num determinado ponto do seu desenvolvimento para examinar as suas gónadas.
“Portanto, para compreender melhor os distúrbios do desenvolvimento sexual e como as gônadas se desenvolvem e funcionam em geral, sabíamos que seria extremamente útil ter um sistema in vitro no laboratório. Queríamos ter um modelo dos testículos em uma placa que tivesse muitas células nas quais pudéssemos inserir mutações e colher células para todos os tipos de experimentos”, disse Gonen.
Embora um progresso significativo já tenha sido feito por cientistas no desenvolvimento de organoides reprodutivos femininos, até agora não há avanços paralelos para os testículos, que são responsáveis pela produção de espermatozoides e hormônios sexuais masculinos, como a testosterona.
Portanto, o objetivo era criar um organoide com os três tipos de células encontradas nos testículos. As primeiras são as células germinativas, que dão origem aos espermatozoides. As outras são as células de Sertoli, que nutrem as células germinativas para que possam produzir espermatozoides, e as células de Leydig, que secretam testosterona.
Inicialmente, Gonen e sua equipe pegaram células-tronco embrionárias e conseguiram transformá-las em células testiculares em estágio inicial por meio de um processo chamado biologia regenerativa. No entanto, houve uma falha.
“Ocorreu-me que se eu pegasse nessas células gonadais realmente precoces e as colocasse em uma placa padrão com meios básicos, não seria capaz de mantê-las. Portanto, esta abordagem de gerar células gonadais a partir de células estaminais não me ajudaria”, disse Gonen.
O próximo passo, que foi o foco do estudo recém-publicado, foi retirar testículos de filhotes de camundongos com três a quatro dias de idade e desassociá-los em células únicas. Através de um processo de tentativa e erro usando diferentes técnicas, Gonen e sua equipe conseguiram transformá-los em testículos organoides repletos de estruturas adequadas de células germinativas, células de Sertoli e células de Leydig.
Eles descobriram que quanto mais jovens eram os filhotes, melhor suas células eram capazes de se transformar em “testículos de laboratório”.
“Conseguimos preservá-los por um período de nove semanas, o que é muito tempo e algo que ninguém conseguiu fazer antes”, afirmou Gonen.
“Verificamos a expressão de todos os diferentes marcadores das células durante essas nove semanas e vimos que eram muito semelhantes à forma como as coisas são expressas em testículos reais”, disse ela.
De acordo com Gonen, este período de nove semanas é teoricamente longo o suficiente para os testículos iniciarem a espermatogênese (a criação de espermatozoides). Ela disse que viu sinais iniciais disso, mas mais estudos precisam ser feitos para ter certeza de que isso está ocorrendo.
“Teoricamente, o processo de espermatogênese deveria durar 34 dias em camundongos. Então talvez existam células dentro delas que já tenham feito isso e ainda não sabemos. Estamos trabalhando nisso agora”, afirmou Gonen.
Gonen compartilhou que está ansiosa para levar a pesquisa de ratos para humanos, para que as questões de infertilidade possam ser abordadas.
Numa possível aplicação, observou ela, alguns rapazes têm cancro e devem ser submetidos a tratamentos de quimioterapia que destroem as células estaminais nos testículos que se transformam em espermatozoides na puberdade.
Em Israel e em outros países, esse menino pré-púbere e seus pais têm a opção de submeter o menino a um procedimento laparoscópico para extrair uma biópsia do tecido testicular. Esta biópsia é dividida em fatias e congelada. No entanto, neste ponto, não há nada que possa ser feito para gerar espermatozóides a partir dessas células.
Na tentativa de ajudar essas crianças a eventualmente serem capazes de gerar filhos biologicamente, Gonen está trabalhando com um médico do Hadassah Medical Center que está fornecendo ao seu laboratório algumas fatias dessas amostras congeladas.
“Tentaremos fazer mais ou menos o mesmo com as células gonadais desses meninos, como fizemos com as células dos filhotes de camundongos. Iremos dissociar as células dos testículos e reconstruí-las para ver se podemos gerar organoides de testículos humanos que funcionem como deveriam em termos de produção de espermatozoides”, disse Gonen.
Ela também quer ver se pode ajudar homens adultos com infertilidade, observando, no entanto, que seria necessária uma abordagem diferente, uma vez que ela só conseguiu criar “testículos de laboratório” a partir de filhotes de camundongos e camundongos pré-natais. Quando sua equipe tentou a abordagem em ratos mais velhos, ela não funcionou devido às mudanças pelas quais os testículos passam durante a puberdade.
Gonen acredita que a solução pode ser pegar células somáticas, como células da pele, de homens adultos e revertê-las em células-tronco pluripotentes induzidas e cultivá-las.
“A esperança seria que os organoides dos testículos resultantes fossem mais resistentes e sobrevivessem por mais tempo do que aqueles cultivados a partir de células-tronco embrionárias e que produzissem espermatozoides para a fertilização in vitro de um óvulo humano”, disse ela.
Publicado em 27/02/2024 22h48
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