As imunoterapias se baseiam nas chamadas células T do receptor de antígeno quimérico (CAR T) e usam versões geneticamente modificadas das células imunológicas do próprio paciente para combater o câncer. Esses tratamentos têm energizado o tratamento do câncer, especialmente para pessoas com certos tipos de câncer no sangue. Agora, os cientistas do Sloan Kettering Institute (SKI) do Memorial Sloan Kettering Cancer Center desenvolveram novas células CAR T que podem fazer algo que seus predecessores não podem: produzir medicamentos.
As células CAR T de emissão padrão são projetadas em laboratório para reconhecer marcadores específicos nas células cancerosas. Quando essas células CAR T são devolvidas a um paciente, elas se proliferam e partem para o ataque, agindo como uma espécie de “droga viva”.
Apesar de sua utilidade para o tratamento de cânceres do sangue, existem várias limitações dos modelos CAR T atuais. Uma delas é que as células CAR T só podem matar células cancerosas que contenham o marcador que elas foram projetadas para reconhecer. Mas não é incomum que as células cancerosas parem de produzir esse marcador e, assim, “escapem” da terapia.
Um segundo problema é que as células CAR T podem ficar “exauridas” – e até mesmo inibidas pelas próprias células cancerosas. Por último, as células CAR T existentes funcionam bem apenas contra cânceres do sangue que as células CAR T podem alcançar facilmente. Contra tumores sólidos densos no pulmão ou na mama, eles são, em sua maioria, impotentes.
Para superar esses obstáculos, uma equipe de pesquisadores do SKI projetou um tipo inteiramente novo de célula CAR T que atua como uma “microfarmácia”: pode entregar uma carga útil de droga tóxica diretamente a um tumor, matando tanto as células tumorais que contêm o marcador de câncer como bem como as células cancerosas próximas que não o fazem. Além do mais, as células modificadas podem produzir a droga mesmo depois de se esgotarem, e a droga não é suprimida pelo câncer.
“Nós as chamamos de células SEAKER”, disse o médico-cientista David A. Scheinberg, presidente do Programa de Farmacologia Molecular em SKI, que também dirige o Centro de Terapêutica Experimental. “SEAKER significa células Synthetic Enzyme-Armed KillER. Essas células combinam o poder de busca de alvos das células do sistema imunológico com a capacidade de gerar localmente uma droga anticâncer potente para efeito duplo.”
A molécula que combate o câncer é aquela que o Presidente do Programa de Biologia Química do SKI, Derek Tan – Dr. Colaborador de Scheinberg no projeto – descoberto anteriormente durante o desenvolvimento de antibióticos. A molécula, chamada AMS, é tão poderosa que não pode ser injetada diretamente na corrente sanguínea de um animal. Mas quando é produzido localmente no local de um tumor, é eficaz em matar células cancerosas em camundongos com segurança. Os cientistas ainda não testaram a tecnologia em pessoas.
Detalhes sobre a plataforma SEAKER, que os cientistas dizem ter aplicabilidade para câncer e outras doenças, foram publicados em 30 de dezembro de 2021, na Nature Chemical Biology.
Uma abordagem única de entrega de medicamentos
A ideia de usar células CAR T para fornecer agentes terapêuticos adicionais não é nova. Vários grupos de pesquisa mostraram que é possível fazer com que eles produzam proteínas do sistema imunológico, como anticorpos e citocinas. Mas fazer com que as células CAR T produzam um medicamento contra o câncer de molécula pequena é uma perspectiva mais complicada.
“As células humanas normalmente não podem produzir esse tipo de composto”, diz o Dr. Tan.
Para encontrar uma solução alternativa, a equipe desenvolveu uma abordagem inteligente. Eles associaram a droga contra o câncer a outra substância química que “mascara” sua função. Em seguida, eles modificaram geneticamente as células T para produzir uma enzima que corta a molécula de mascaramento da droga.
“Em contraste com as drogas de moléculas pequenas, as células humanas são muito boas na produção de enzimas, então as células CAR T são capazes de produzi-las com eficácia”, acrescenta o Dr. Tan.
Quando a versão inativa da droga, chamada de pró-droga, é injetada na corrente sanguínea, ela circula pelo corpo. A enzima produzida pelas células CAR T atua como uma tesoura, liberando a parte ativa do pró-fármaco no local do tumor.
Os cientistas testaram suas células SEAKER em células cancerosas crescendo em um prato e em modelos de camundongos. Em ambos os casos, as células SEAKER tiveram um desempenho melhor do que as células CAR T regulares na eliminação das células cancerosas.
A equipe SKI também mostrou que suas células SEAKER funcionam com vários pró-fármacos e várias enzimas de clivagem diferentes – daí a referência a essa tecnologia como uma “plataforma”.
Uma aposta arriscada que valeu a pena
Os cientistas enfatizam a natureza de “alto risco e alta recompensa” de suas pesquisas.
?É uma das ideias mais loucas em que já trabalhei?, diz o Dr. Tan. “É muito empolgante que tenhamos feito funcionar.”
Graças ao financiamento inicial do Centro de Terapêutica Experimental e filantropia da MSK, eles puderam assumir um risco e, por fim, colocar a ideia em prática. Posteriormente, o National Institutes of Health (NIH) forneceu financiamento adicional.
O Dr. Tan acrescenta que este projeto é um bom exemplo de como a busca por ciências básicas não relacionadas ao câncer no MSK pode gerar novas descobertas relevantes para o câncer.
SURPREENDENDO o câncer e outras doenças
Agora que os cientistas mostraram que suas células SEAKER funcionam em camundongos, tem havido muito interesse na abordagem. Na verdade, uma empresa chamada CoImmune já licenciou a tecnologia da MSK para desenvolver a tecnologia de células CAR T para testes em humanos.
“Há uma oportunidade de entender melhor as limitações das células CAR T e projetar especificamente novas opções de tratamento que têm o potencial de enfrentar os desafios com a eliminação de massas tumorais e toxicidade”, disse Charles Nicolette, Ph.D., diretor executivo da CoImmune. “Esta colaboração empolgante nos posiciona para avaliar esta abordagem completamente nova que pode fornecer uma nova opção de tratamento para pacientes com tumores sólidos.”
“A colaboração com a CoImmune é empolgante porque precisamos de uma empresa para fazer isso para aumentar a escala e fabricar um produto padronizado”, acrescenta o Dr. Scheinberg.
Outra parte do apelo da tecnologia SEAKER é que ela tem mais de uma aplicação possível.
“Você pode imaginá-lo sendo usado para produzir medicamentos para combater outras condições, como doenças auto-imunes e infecções”, diz o Dr. Scheinberg.
Mas, por enquanto, o foco dos pesquisadores do MSK e da CoImmune será o câncer. Dr. Scheinberg especula que um ensaio clínico em câncer está a cerca de dois a três anos.
Publicado em 31/12/2021 08h49
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