A dopamina, um neuroquímico frequentemente associado ao comportamento de recompensa, também parece ajudar a organizar precisamente quando o cérebro inicia os movimentos. É a mais recente revelação sobre o poder dos neuromoduladores.
A dopamina, um neuroquímico frequentemente associado ao comportamento de recompensa, também parece ajudar a organizar precisamente quando o cérebro inicia os movimentos. É a mais recente revelação sobre o poder dos neuromoduladores.
Toda vez que você pega sua caneca de café, um mistério neurocientífico toma forma. Momentos antes de você estender voluntariamente o braço, milhares de neurônios nas regiões motoras do cérebro entram em erupção em um padrão de atividade elétrica que viaja para a medula espinhal e depois para os músculos que alimentam o alcance. Mas pouco antes dessa atividade massivamente sincronizada, as regiões motoras do seu cérebro estão relativamente quietas. Para movimentos autodirigidos, como pegar seu café, o sinal “vá” que diz aos neurônios precisamente quando agir – em vez do momento imediatamente antes ou depois – ainda não foi encontrado.
Em um artigo recente na eLife, um grupo de neurocientistas liderados por John Assad na Harvard Medical School finalmente revela uma peça-chave do sinal. Ele vem na forma de uma substância química cerebral conhecida como dopamina, cujo lento aumento em uma região alojada nas profundezas do córtex previu de perto o momento em que os camundongos começariam um movimento – segundos no futuro.
A dopamina é comumente conhecida como um dos neurotransmissores do cérebro, os mensageiros químicos de ação rápida que são transportados entre os neurônios. Mas no novo trabalho, a dopamina está atuando como um neuromodulador. É um termo para mensageiros químicos que alteram ligeiramente os neurônios para causar efeitos mais duradouros, incluindo tornar um neurônio mais ou menos propenso a se comunicar eletricamente com outros neurônios. Esse mecanismo de ajuste neuromodulador é perfeito para ajudar a coordenar a atividade de grandes populações de neurônios, como a dopamina provavelmente está fazendo para ajudar o sistema motor a decidir precisamente quando fazer um movimento.
O novo artigo é um dos resultados mais recentes para expandir nosso conhecimento sobre os papéis cruciais e variados que os neuromoduladores desempenham no cérebro. Com os recentes avanços na tecnologia, os neurocientistas agora podem ver neuromoduladores trabalhando em redes que atravessam todo o cérebro. As novas descobertas estão derrubando algumas visões de longa data sobre esses moduladores à deriva no cérebro e estão revelando exatamente como essas moléculas permitem que o cérebro mude de forma flexível seu estado interno em ambientes em constante mudança.
Movimento Modular
Para identificar o que contribui para a decisão repentina de quando se mover, Assad e seus colegas treinaram camundongos para reconhecer que um movimento de lambida lhes traria uma recompensa de suco – mas apenas se eles cronometrassem a lambida para ocorrer entre 3,3 e 7 segundos após uma sugestão de um tom emparelhado e um flash de luz. Os ratos, portanto, tinham uma janela de tempo flexível na qual podiam decidir se mover a qualquer instante. O momento de seu movimento consequentemente variou amplamente entre os ensaios.
Mas sempre que o movimento ocorria, os pesquisadores descobriram que ele seguia quase imediatamente após o aumento do nível de dopamina no espaço cheio de fluido ao redor dos neurônios parecia atingir um certo limite. Quando a dopamina subiu muito rapidamente, o movimento aconteceu no início do período de resposta; quando a dopamina subiu lentamente, o movimento aconteceu mais tarde.
Foto cortesia de Anna Olivella e da Harvard Brain Science Initiative
A influência momentânea da dopamina “me surpreendeu”, disse Assad. “Ainda acho isso surpreendente.”
Mas o movimento não aconteceu toda vez que o nível de dopamina ultrapassou o limiar crítico – uma inconsistência que se encaixa com o que se pode esperar de um neuromodulador, observou Allison Hamilos, um MD-Ph.D. estudante de Harvard e o primeiro autor do artigo. Os produtos químicos neuromoduladores efetuam mudanças que tornam mais ou menos provável que os neurônios disparem, mas não é uma correspondência de um para um todas as vezes. A dopamina foi um componente importante do sinal que disse aos camundongos exatamente quando se mover neste caso, mas outros neuromoduladores e atividade neural que desempenham um papel no sinal “ir” para o movimento ainda precisam de mais investigação.
Mark Howe, neurocientista da Universidade de Boston, saudou o artigo como “uma contribuição importante” e disse: “A ideia de que há uma mudança lenta no sinal de dopamina que está influenciando quando se mover é nova. – Eu não esperava isso.”
Trabalhos anteriores de Howe e outros na última década demonstraram que os níveis de dopamina aumentam rapidamente dezenas ou centenas de milissegundos antes que uma ação ocorra. Assim, os neurocientistas sabiam que a dopamina estava envolvida em sinalizar se um movimento deveria ou não ser iniciado. O novo artigo mostra que os níveis de dopamina também estão evoluindo lentamente ao longo de muitos segundos para influenciar diretamente a decisão sobre não apenas se mover, mas exatamente quando fazê-lo. Isso pode ajudar a explicar por que os pacientes com doença de Parkinson – um distúrbio do movimento no qual os níveis de dopamina são reduzidos – têm problemas para iniciar movimentos com o tempo adequado: seus níveis de dopamina em evolução lenta raramente atingem o limiar crítico.
O papel da dopamina como neuromodulador do movimento é uma descoberta relativamente nova. Os neurocientistas estudam há muito tempo o papel que a dopamina desempenha na sinalização ao cérebro de que uma recompensa pode ser iminente. De fato, a equipe de Assad acredita que é possível que os aumentos de dopamina em evolução lenta que eles viram possam ser os mesmos sinais de aumento que o cérebro usa para determinar se uma recompensa está chegando em breve. O cérebro pode ter evoluído para aproveitar efetivamente o sinal de recompensa para decidir exatamente quando se mover também, sugerem os cientistas.
Quanto ao motivo pelo qual um neuromodulador como a dopamina estaria envolvido na decisão de quando se mover, é possível que os sinais neuromoduladores de variação lenta possam permitir que o cérebro se adapte ao seu ambiente. Tal flexibilidade não seria proporcionada por um sinal que sempre levasse ao movimento exatamente ao mesmo tempo. “O animal está sempre incerto, até certo ponto, sobre qual é o verdadeiro estado do mundo”, disse Hamilos. “Você não quer fazer as coisas da mesma maneira todas as vezes – isso pode ser potencialmente desvantajoso.”
Moldando o Comportamento Lentamente
Embora algumas das funções dos neuromoduladores sejam conhecidas há muitas décadas, os neurocientistas ainda estão no início da busca para aprender o quanto eles podem fazer e como o fazem. Existe um consenso generalizado de que todos os neurotransmissores, como a dopamina, podem atuar como neuromoduladores sob certas condições. O papel que uma molécula está desempenhando em determinadas circunstâncias tende a ser definido por sua função e atividade. Em geral, os neurotransmissores são liberados de um neurônio para o espaço sináptico que o conecta a outro neurônio; em milissegundos, eles fazem com que os portões das proteínas receptoras ionotrópicas se abram e permitem que íons e outras moléculas carregadas inundem um neurônio, alterando sua voltagem interna. Uma vez que a voltagem ultrapassa um valor limite, o neurônio dispara um sinal elétrico para outros neurônios.
Em contraste, os neuromoduladores são frequentemente liberados em massa em locais por todo o córtex para penetrar no fluido cerebral e alcançar muito mais neurônios. Ligando-se aos receptores metabotrópicos, eles agem durante segundos e minutos para tornar mais ou menos provável que o neurônio dispare um sinal elétrico. Os neuromoduladores também podem alterar a força das conexões entre os neurônios, aumentar o “volume” de certos neurônios em comparação com outros e até mesmo afetar quais genes são ativados ou desativados. Essas mudanças acontecem em neurônios individuais, mas quando uma rede inteira é coberta com moléculas neuromoduladoras que pousam nos receptores de milhares ou milhões de neurônios, as moléculas podem influenciar todas as funções neurais, desde os ciclos sono-vigília até a atenção e o aprendizado.
Ao lavar o cérebro, os neuromoduladores “permitem que você governe a excitabilidade de uma grande região do cérebro mais ou menos da mesma maneira ou ao mesmo tempo”, disse Eve Marder, neurocientista da Brandeis University amplamente reconhecida por seus estudos pioneiros. em neuromoduladores no final de 1980. “Você está basicamente criando uma lavagem cerebral local ou uma lavagem cerebral mais extensa que está mudando o estado de muitas redes simultaneamente.”
Os poderosos efeitos dos neuromoduladores significam que níveis anormais desses produtos químicos podem levar a inúmeras doenças humanas e transtornos de humor. Mas dentro de seus níveis ótimos, os neuromoduladores são como marionetistas secretos que seguram as cordas do cérebro, moldando interminavelmente os circuitos e mudando os padrões de atividade para o que for mais adaptável ao organismo, momento a momento.
“O sistema neuromodulador [é] o hack mais brilhante que você pode imaginar”, disse Mac Shine, neurobiólogo da Universidade de Sydney. “Porque o que você está fazendo é enviar um sinal muito, muito difuso” mas os efeitos são precisos.”
Mudando os Estados do Cérebro
Nos últimos anos, uma explosão de avanços tecnológicos abriu o caminho para os neurocientistas irem além dos estudos de neuromoduladores em pequenos circuitos para estudos que analisam todo o cérebro em tempo real. Eles foram possibilitados por uma nova geração de sensores que modificam os receptores neuronais metabotrópicos – fazendo-os acender quando um neuromodulador específico pousa neles.
O laboratório de Yulong Li da Universidade de Pequim em Pequim desenvolveu muitos desses sensores, começando com o primeiro sensor para o neuromodulador acetilcolina em 2018. O trabalho da equipe está em “aproveitar o design da natureza” e aproveitar o fato de que esses receptores já evoluiu para detectar habilmente essas moléculas, disse Li.
Jessica Cardin, neurocientista da Universidade de Yale, chama os estudos recentes usando esses sensores de “a ponta do iceberg, onde haverá essa enorme onda de pessoas usando todas essas ferramentas”.
Em um artigo publicado em 2020 no servidor de pré-impressão bioarxiv.org, Cardin e seus colegas se tornaram os primeiros a usar o sensor de Li para medir a acetilcolina em todo o córtex em camundongos. Como neuromodulador, a acetilcolina regula a atenção e muda os estados cerebrais relacionados à excitação. Acreditava-se amplamente que a acetilcolina sempre aumentava o estado de alerta, tornando os neurônios mais independentes da atividade em seus circuitos. A equipe de Cardin descobriu que isso é verdade em pequenos circuitos com apenas centenas a milhares de neurônios. Mas em redes com bilhões de neurônios ocorre o oposto: níveis mais altos de acetilcolina levam a uma maior sincronização dos padrões de atividade. No entanto, a quantidade de sincronização também depende da região do cérebro e do nível de excitação, pintando a imagem de que a acetilcolina não tem efeitos uniformes em todos os lugares.
Outro estudo publicado na Current Biology em novembro passado também derrubou noções de longa data sobre o neuromodulador norepinefrina. A norepinefrina faz parte de um sistema de monitoramento que nos alerta para situações perigosas repentinas. Mas desde a década de 1970, pensa-se que a norepinefrina não está envolvida neste sistema durante certos estágios do sono. No novo estudo, Anita Lüthi, da Universidade de Lausanne, na Suíça, e seus colegas usaram o novo sensor de norepinefrina de Li e outras técnicas para mostrar pela primeira vez que a norepinefrina não desliga durante todos os estágios do sono e, de fato, desempenha um papel na despertando o animal, se necessário.
“Ficamos extremamente surpresos”, disse Lüthi. “[Nosso resultado] traz o sono para um reino diferente de estados. Não é apenas desligar o que acontece na vigília.”
Modulando os Neuromoduladores
Embora os novos estudos dos laboratórios de Assad, Cardin e Lüthi estudassem apenas um neuromodulador por vez, os cientistas enfatizaram que os neuromoduladores sempre trabalham em conjunto. Muitos laboratórios estão agora com o objetivo de estudar vários neuromoduladores simultaneamente para uma imagem mais completa de sua influência no cérebro.
Os pesquisadores também estão analisando evidências de que alguns neuromoduladores modulam uns aos outros. Por exemplo, os endocanabinóides, os neuromoduladores que se ligam aos mesmos receptores que o componente ativo da maconha, parecem ajudar a manter a quantidade de neuromoduladores liberados por neurônios individuais dentro de uma faixa ideal.
É por isso que os endocanabinóides são “cruciais para nossa sobrevivência”, disse Joseph Cheer, neurocientista da Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland que estuda seu impacto na dopamina há quase 20 anos. “Temos essas pequenas moléculas que estão ajustando a maioria das sinapses em nosso cérebro.”
Para Marder, estudar neuromoduladores isoladamente é “como olhar sob a lâmpada para suas chaves apenas porque é onde há luz”, disse ela. “Nada sobre modulação é linear ou simples.”
Publicado em 26/03/2022 14h25
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