doi.org/10.1126/sciadv.adm9281
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#Circadiano
Os pesquisadores do MIT descobriram que as variações circadianas na função hepática desempenham um papel importante na forma como os medicamentos são decompostos no corpo.
Administrar medicamentos em horários diferentes do dia pode afetar significativamente a forma como são metabolizados no fígado, de acordo com um novo estudo do MIT.
Usando pequenos fígados modificados derivados de células de doadores humanos, os pesquisadores descobriram que muitos genes envolvidos no metabolismo de drogas estão sob controle circadiano.
Essas variações circadianas afetam a quantidade de medicamento disponível e a eficácia com que o corpo pode decompô-lo.
Por exemplo, eles descobriram que as enzimas que decompõem o Tylenol e outras drogas são mais abundantes em determinados momentos do dia.
No geral, os investigadores identificaram mais de 300 genes hepáticos que seguem um relógio circadiano, incluindo muitos envolvidos no metabolismo de medicamentos, bem como outras funções, como a inflamação.
A análise desses ritmos poderia ajudar os pesquisadores a desenvolver melhores esquemas de dosagem para os medicamentos existentes.
“Uma das primeiras aplicações deste método poderia ser o ajuste fino de regimes de medicamentos de medicamentos já aprovados para maximizar sua eficácia e minimizar sua toxicidade”, diz Sangeeta Bhatia, professor John e Dorothy Wilson de Ciências e Tecnologia da Saúde e de Engenharia Elétrica e Ciência da Computação no MIT e membro do Instituto Koch de Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT e do Instituto de Engenharia e Ciência Médica (IMES).
O estudo revelou também que o fígado é mais susceptível a infecções como a malária em determinados pontos do ciclo circadiano, quando são produzidas menos proteínas inflamatórias.
Bhatia é o autor sênior do novo estudo, publicado hoje na Science Advances.
A autora principal do artigo é Sandra March, pesquisadora do IMES.
Ciclos metabólicos Estima-se que cerca de 50% dos genes humanos seguem um ciclo circadiano e muitos destes genes estão ativos no fígado.
No entanto, explorar como os ciclos circadianos afetam a função hepática tem sido difícil porque muitos destes genes não são idênticos em ratos e humanos, pelo que modelos de ratos não podem ser usados para estudá-los.
O laboratório de Bhatia já desenvolveu uma maneira de cultivar fígados miniaturizados usando células hepáticas chamadas hepatócitos, de doadores humanos.
Neste estudo, ela e seus colegas decidiram investigar se esses fígados modificados têm seus próprios relógios circadianos.
Trabalhando com o grupo de Charles Rice na Universidade Rockefeller, identificaram condições de cultura que apoiam a expressão circadiana de um gene do relógio chamado Bmal1.
Este gene, que regula a expressão cíclica de uma ampla gama de genes, permitiu que as células do fígado desenvolvessem oscilações circadianas sincronizadas.
Depois, os investigadores mediram a expressão genética nestas células a cada três horas durante 48 horas, permitindo-lhes identificar mais de 300 genes que foram expressos em ondas.
A maioria desses genes agrupou-se em dois grupos – cerca de 70% dos genes atingiram o pico juntos, enquanto os 30% restantes estavam no ponto mais baixo quando os outros atingiram o pico.
Estes incluíram genes envolvidos em uma variedade de funções, incluindo metabolismo de drogas, metabolismo de glicose e lipídios e vários processos imunológicos.
Uma vez que os fígados projetados estabeleçam esses ciclos circadianos, os pesquisadores poderão usá-los para explorar como os ciclos circadianos afetam a função hepática.
Primeiro, eles começaram estudando como a hora do dia afetaria o metabolismo dos medicamentos, analisando dois medicamentos diferentes – paracetamol (Tylenol) e atorvastatina, um medicamento usado para tratar o colesterol elevado.
Quando o Tylenol é decomposto no fígado, uma pequena fração da droga é convertida em um subproduto tóxico conhecido como NAPQI.
Os pesquisadores descobriram que a quantidade de NAPQI produzida pode variar em até 50%, dependendo da hora do dia em que o medicamento é administrado.
Eles também descobriram que a atorvastatina gera maior toxicidade em determinados horários do dia.
Ambas as drogas são metabolizadas em parte por uma enzima chamada CYP3A4, que possui um ciclo circadiano.
O CYP3A4 está envolvido no processamento de cerca de 50% de todos os medicamentos, por isso os investigadores planeiam agora testar mais desses medicamentos utilizando os seus modelos hepáticos.
“Neste conjunto de medicamentos, será útil identificar a hora do dia para administrar o medicamento para atingir a maior eficácia do medicamento e minimizar os efeitos adversos”, afirma March.
Os investigadores do MIT estão agora trabalhando com colaboradores para analisar um medicamento contra o câncer que suspeitam poder ser afetado pelos ciclos circadianos, e esperam investigar se isto também pode ser verdade para os medicamentos utilizados no tratamento da dor.
Susceptibilidade à infecção Muitos dos genes do fígado que apresentam comportamento circadiano estão envolvidos em respostas imunitárias, como a inflamação, por isso os investigadores questionaram-se se esta variação poderia influenciar a susceptibilidade à infecção.
Para responder a essa questão, expuseram os fígados modificados ao Plasmodium falciparum, um parasita que causa a malária, em diferentes pontos do ciclo circadiano.
Estes estudos revelaram que os fígados tinham maior probabilidade de serem infectados após exposição em diferentes horas do dia. Isto se deve a variações na expressão de genes chamados genes estimulados por interferon, que ajudam a suprimir infecções.
“Os sinais inflamatórios são muito mais fortes em determinados momentos do dia do que em outros”, diz Bhatia.
“Isso significa que um vírus como o da hepatite ou um parasita como o que causa a malária pode ser melhor em se instalar no fígado em determinados momentos do dia.” Os investigadores acreditam que esta variação cíclica pode ocorrer porque o fígado atenua a sua resposta aos agentes patogénicos após as refeições, quando é normalmente exposto a um influxo de microrganismos que podem desencadear inflamação, mesmo que não sejam realmente prejudiciais.
O laboratório de Bhatia está agora a aproveitar estes ciclos para estudar infecções que normalmente são difíceis de estabelecer em fígados modificados, incluindo infecções por malária causadas por outros parasitas que não o Plasmodium falciparum.
“Isto é muito importante para o campo, porque apenas configurando o sistema e escolhendo o momento certo de infecção, podemos aumentar a taxa de infecção da nossa cultura em 25 por cento, permitindo testes de drogas que de outra forma seriam impraticáveis”, diz March.
Publicado em 28/04/2024 17h17
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