O funcionamento normal de nossos corações é mantido pelo centro de controle do nosso corpo – o cérebro – através de uma intrincada rede de nervos. Quando essa comunicação é interrompida, ela resulta em doenças cardíacas, incluindo ataques cardíacos, morte súbita cardíaca e problemas no suprimento sanguíneo. Como uma camada adicional de segurança, o coração tem seu próprio ‘pequeno cérebro’, chamado sistema nervoso intracardíaco (ICN) para monitorar e corrigir quaisquer distúrbios locais na comunicação. O ICN é essencial para apoiar a saúde do coração e pode até proteger o músculo cardíaco durante um ataque cardíaco. Mas não está claro como exatamente o ICN desempenha essas funções, porque a organização dos neurônios que o compõem é pouco conhecida; não sabemos onde eles estão localizados no coração, como eles estão conectados um ao outro e quais são suas propriedades moleculares.
Em um estudo inovador publicado na iScience em 26 de maio, pesquisadores da Thomas Jefferson University e seus colaboradores foram capazes de responder a essas perguntas com detalhes sem precedentes.
“O ICN representa um grande vazio em nosso entendimento que se situa entre neurologia e cardiologia”, diz o co-autor sênior James Schwaber, Ph.D., diretor do Instituto Daniel Baugh de Genômica Funcional e Biologia Computacional (DBI) e co-sênior autor do estudo. “Nosso objetivo era preencher essa lacuna fornecendo uma estrutura anatômica do ICN”.
“O único outro órgão para o qual existe um mapa 3D detalhado de alta resolução é o cérebro”, diz o co-autor sênior Raj Vadigepalli, Ph.D., professor de Patologia, Biologia Celular e Anatomia. “De fato, o que criamos é o primeiro roteiro abrangente do sistema nervoso do coração que pode ser consultado por outros pesquisadores para uma série de perguntas sobre a função, fisiologia e conectividade de diferentes neurônios no ICN”.
Este vídeo mostra um modelo 3D em rotação exibindo o arranjo de neurônios cardíacos intrínsecos no coração de ratos. Crédito: Achanta et al. – iScience
O estudo baseou-se em tecnologias e conhecimentos de diferentes grupos de pesquisa (de Jefferson e Universidade da Flórida Central) e parceiros do setor (Strateos e MBF Bioscience), criando um pipeline de abordagem dupla. Uma abordagem envolveu uma nova técnica de imagem chamada microscopia de digitalização Knife-Edge Scanning (KSEM), que permitiu aos pesquisadores construir um modelo 3D preciso de todo o coração do roedor; é o primeiro uso dessa tecnologia para pesquisas cardíacas. A segunda abordagem usou uma técnica chamada microdissecção de captura a laser para amostrar neurônios únicos para análise de expressão gênica, bem como mapear suas posições individuais na estrutura 3-D do coração.
“Como isso não foi feito antes, estávamos solucionando problemas do protocolo”, diz a co-autora Sirisha Achanta, gerente de laboratório da DBI. “O coração, diferentemente do cérebro, não é simétrico, então tivemos que descobrir maneiras de manter a consistência em cada coração que imaginávamos”.
O mapa 3D revelou uma complexidade até então desconhecida do ICN. Os pesquisadores descobriram que os neurônios que compõem o NIC são encontrados em uma banda coerente de aglomerados na base (parte superior) do coração, onde as veias e artérias do coração entram e saem, mas também se estendem ao longo do átrio esquerdo. a parte de trás do coração. Eles estão posicionados perto de certas estruturas cardíacas importantes, como o nó sinoatrial.
“Sabemos que o nó atrial sinoatrial é importante na criação da freqüência ou ritmo cardíaco”, diz o co-autor Jonathan Gorky, MD / Ph.D recentemente formado. estudante e agora residente no Hospital Geral de Massachusetts. “Ver o agrupamento de neurônios ao redor era algo que sempre suspeitávamos, mas nunca sabíamos ao certo. Foi realmente interessante ver as evidências físicas da função do ICN e a distribuição precisa dos neurônios em relação às estruturas anatômicas do coração”.
A análise da expressão gênica de neurônios individuais também apontou para uma diversidade previamente desconhecida de identidades moleculares ou fenótipos. “Descobrimos que existem vários tipos diferentes de neuromoduladores e receptores presentes”, explica o Dr. Vadigepalli. “Isso significa que não temos apenas neurônios no coração que desligam e desligam as atividades, mas também aqueles que podem ajustar a atividade do ICN”.
Ao comparar corações de ratos machos e fêmeas, os pesquisadores também descobriram diferenças específicas de sexo na forma como os neurônios eram organizados, espacialmente e pela expressão de seus genes. Co-autores Alison Moss, Ph.D. Candidato em Bioquímica e Farmacologia Molecular, e Shaina Robbins, assistente sênior de pesquisa, estão realizando análises adicionais com base nessas descobertas. “Isso poderia nos ajudar a explicar algumas das diferenças nas doenças cardíacas em homens e mulheres”, diz Moss. “Agora, estamos tentando criar um modelo 3D do sistema nervoso intrínseco do coração do porco, que é ainda mais anatomicamente comparável ao coração humano, para explorar ainda mais essas questões”.
Este projeto faz parte de um programa de pesquisa do NIH chamado ‘Atividade Periférica Estimulante para Aliviar Condições’, ou SPARC, que visa promover o desenvolvimento de dispositivos terapêuticos que modulam a atividade elétrica nos nervos para melhorar a função do órgão. “Cerca de trinta anos atrás, havia estudos mostrando que nervos periféricos como o nervo vago eram críticos para a saúde de órgãos como o coração e estimulá-los poderia até remediar doenças”, explica o Dr. Schwaber. “Mas esses estudos não foram capazes de nos dizer qual a quantidade, frequência e localização da estimulação é benéfica ou prejudicial”.
“Agora que sabemos onde os neurônios estão localizados em relação às estruturas cardíacas, podemos fazer perguntas como: estimular em um local ou até estimular neurônios específicos seletivamente faz a diferença?” diz o Dr. Vadigepalli.
Os pesquisadores estão satisfeitos que o pipeline que eles criaram agora esteja sendo usado por outros grupos no programa de pesquisa da SPARC. “Nosso protocolo usa materiais e técnicas diárias de laboratório”, diz Achanta. “É altamente reprodutível e está disponível agora para outros sistemas de órgãos mapear não apenas neurônios, mas outras microestruturas”.
“Eventualmente, a esperança é criar um mapa 3D para o coração humano, tanto em saúde quanto em doença”, diz o Dr. Schwaber. “Criamos a base para uma possibilidade infinita de estudos futuros”.
Publicado em 27/05/2020 05h40
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