Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research descobriu detalhes importantes de um processo de células imunes que frequentemente está subjacente à inflamação excessiva no corpo. As descobertas podem levar a novas formas de prevenir e/ou tratar condições relacionadas à inflamação, como sepse, artrite e doença arterial coronariana.
No estudo, publicado em 21 de setembro de 2022 na Nature Communications, os pesquisadores mostraram que uma “máquina molecular” multiproteica chamada WASH tem um papel poderoso na contenção da atividade inflamatória excessiva por neutrófilos, células imunológicas que são importantes respostas precoces contra infecções.
“Nossas descobertas apontam para a possibilidade de futuros tratamentos que visam essa via regulada por WASH para inibir a inflamação causada por neutrófilos, preservando a maior parte da eficácia antimicrobiana dos neutrófilos”, diz o autor sênior do estudo Sergio Catz, Ph.D., professor na Departamento de Medicina Molecular da Scripps Research.
Os neutrófilos são burros de carga do sistema imunológico dos mamíferos, compreendendo cerca de dois terços dos glóbulos brancos que circulam pela corrente sanguínea. Eles combatem os micróbios invasores engolindo-os e digerindo-os e liberando uma variedade de moléculas antimicrobianas por meio de um processo chamado exocitose.
Muitas das moléculas antimicrobianas que os neutrófilos liberam por exocitose são potentes o suficiente para prejudicar as células saudáveis. Há evidências de que a liberação excessiva e/ou crônica dessas moléculas, pelo menos parcialmente, está subjacente a condições médicas graves e tipos de lesão tecidual, incluindo a condição de infecção bacteriana do sangue conhecida como sepse, artrite, lesão de “reperfusão” às células após privação de oxigênio, fumaça lesão por inalação nos pulmões, doença inflamatória intestinal, alguns tipos de câncer e até mesmo a aterosclerose de espessamento das artérias que leva a ataques cardíacos e derrames. No entanto, os cientistas ainda têm muito a aprender sobre como esse processo de exocitose funciona.
No novo estudo, Catz e sua equipe esclareceram o importante papel que WASH desempenha na exocitose de neutrófilos. Os neutrófilos, quando encontram sinais de infecção ou inflamação, geralmente respondem inicialmente liberando, por exocitose, compostos mais leves dentro de “grânulos de gelatinase” – invólucros semelhantes a cápsulas nomeados para uma das enzimas encontradas neles. Um segundo tipo de exocitose, desencadeado secundariamente e geralmente apenas por infecção ou inflamação mais grave, envolve a liberação de “grânulos azurofílicos”, assim chamados porque estão ligados por uma coloração azul comum.
As cargas azurofílicas são muito mais potentes e têm maior probabilidade de danificar as células do espectador. A equipe mostrou que o WASH normalmente facilita a resposta inicial dos grânulos de gelatinase, que inclui a liberação de compostos que ajudam os neutrófilos a aderir e se mover em superfícies como as paredes dos vasos sanguíneos. Ao mesmo tempo, WASH normalmente restringe a liberação de cargas tóxicas de grânulos azurófilos.
Em experimentos, neutrófilos sem WASH liberaram quantidades excessivas de grânulos azurofílicos. Camundongos com esses neutrófilos apresentaram níveis sanguíneos de moléculas azurofílicas tóxicas que são normalmente encontradas em casos de inflamação sistêmica prejudicial. A taxa de mortalidade desses camundongos ao experimentar uma condição semelhante à sepse experimental foi mais do que o triplo da de camundongos normais.
“WASH parece ser um importante interruptor molecular que controla as respostas dos neutrófilos à infecção e inflamação, regulando a liberação desses dois tipos de cargas antimicrobianas”, diz Catz. “Quando o WASH é disfuncional, o resultado provavelmente será uma inflamação excessiva e crônica”.
“Neste estudo, usando abordagens de biologia celular de última geração, revelamos como os neutrófilos controlam sua resposta oportuna por meio de exocitose sequencial e identificamos um sistema molecular que atua como guardião desse processo”, acrescenta Catz.
Catz e seus colegas continuam a estudar WASH e outras moléculas envolvidas na exocitose de neutrófilos, com o objetivo de encontrar moléculas de drogas candidatas que possam amortecer a exocitose excessiva de grânulos azurofílicos – para tratar condições inflamatórias – sem prejudicar as funções dos neutrófilos como primeiros respondedores imunológicos.
Os co-primeiros autores do estudo foram a cientista sênior Jennifer Johnson, Ph.D., e os pesquisadores de pós-doutorado Elsa Meneses-Salas Ph.D., e Mahalakshmi Ramadass, Ph.D., todos membros do laboratório Catz durante o estudo.
Publicado em 24/09/2022 00h03
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