O primeiro estudo para comparar o acúmulo de mutações em muitas espécies animais lançou uma nova luz sobre questões de décadas sobre o papel dessas mudanças genéticas no envelhecimento e no câncer. Pesquisadores do Instituto Wellcome Sanger descobriram que, apesar da enorme variação na expectativa de vida e tamanho, diferentes espécies de animais terminam sua vida natural com números semelhantes de alterações genéticas.
O estudo, publicado hoje na Nature, analisou genomas de 16 espécies de mamíferos, de camundongos a girafas. Os autores confirmaram que quanto maior o tempo de vida de uma espécie, mais lenta a taxa em que as mutações ocorrem, dando suporte à teoria de longa data de que as mutações somáticas desempenham um papel no envelhecimento.
Mudanças genéticas, conhecidas como mutações somáticas, ocorrem em todas as células ao longo da vida de um organismo. Este é um processo natural, com células adquirindo cerca de 20 a 50 mutações por ano em humanos. A maioria dessas mutações será inofensiva, mas algumas delas podem iniciar uma célula no caminho do câncer ou prejudicar o funcionamento normal da célula.
Desde a década de 1950, alguns cientistas especulam que essas mutações podem desempenhar um papel no envelhecimento. Mas a dificuldade de observar mutações somáticas tornou desafiador estudar essa possibilidade. Nos últimos anos, os avanços tecnológicos finalmente permitiram que mudanças genéticas fossem observadas em tecidos normais, aumentando as esperanças de responder a essa pergunta.
Outra questão de longa data é o paradoxo de Peto. Como os cânceres se desenvolvem a partir de células únicas, espécies com corpos maiores (e, portanto, mais células) deveriam teoricamente ter um risco muito maior de câncer. No entanto, a incidência de câncer entre os animais é independente do tamanho do corpo. Acredita-se que as espécies animais com corpos grandes desenvolveram mecanismos superiores para prevenir o câncer. Ainda não foi testado se um desses mecanismos é uma redução no acúmulo de alterações genéticas em seus tecidos.
Neste estudo, pesquisadores do Instituto Wellcome Sanger começaram a testar essas teorias usando novos métodos para medir a mutação somática em 16 espécies de mamíferos, cobrindo uma ampla gama de tempos de vida e massas corporais. Isso incluiu espécies como humanos, camundongos, leões, girafas, tigres e o rato-toupeira pelado altamente resistente ao câncer, com amostras fornecidas por várias organizações, incluindo a Zoological Society of London.
Sequências de genoma completo foram geradas a partir de 208 criptas intestinais retiradas de 48 indivíduos, para medir as taxas de mutação em células-tronco intestinais únicas.
A análise dos padrões de mutações (ou assinaturas mutacionais) forneceu informações sobre os processos em funcionamento. Os pesquisadores descobriram que as mutações somáticas se acumulavam linearmente ao longo do tempo e que eram causadas por mecanismos semelhantes em todas as espécies, incluindo humanos, apesar de suas dietas e histórias de vida muito diferentes.
A evidência de um possível papel das mutações somáticas no envelhecimento foi fornecida pela descoberta dos pesquisadores de que a taxa de mutação somática diminuiu à medida que a vida útil de cada espécie aumentou.
Dr. Alex Cagan, um dos primeiros autores do estudo do Instituto Wellcome Sanger, disse: “Encontrar um padrão semelhante de alterações genéticas em animais tão diferentes uns dos outros como um rato e um tigre foi surpreendente. o estudo deve estar descobrindo que a expectativa de vida é inversamente proporcional à taxa de mutação somática. Isso sugere que as mutações somáticas podem desempenhar um papel no envelhecimento, embora explicações alternativas possam ser possíveis. Nos próximos anos, será fascinante estender esses estudos em espécies ainda mais diversas, como insetos ou plantas.”
A busca por uma resposta ao paradoxo de Peto continua, no entanto. Depois de contabilizar a expectativa de vida, os autores não encontraram associação significativa entre a taxa de mutação somática e a massa corporal, indicando que outros fatores devem estar envolvidos na capacidade de animais maiores de reduzir seu risco de câncer em relação ao seu tamanho.
Dr. Adrian Baez-Ortega, primeiro autor do estudo do Instituto Wellcome Sanger, disse: “O fato de que as diferenças na taxa de mutação somática parecem ser explicadas por diferenças na expectativa de vida, em vez do tamanho do corpo, sugere que, embora o ajuste da mutação parece uma maneira elegante de controlar a incidência de câncer entre as espécies, a evolução não escolheu esse caminho. encontrar uma solução diferente para esse problema. Precisaremos estudar essas espécies com mais detalhes para descobrir.”
Apesar das grandes diferenças na expectativa de vida e massa corporal entre as 16 espécies estudadas, a quantidade de mutações somáticas adquiridas ao longo da vida de cada animal foi relativamente semelhante. Em média, uma girafa é 40.000 vezes maior que um camundongo, e um humano vive 30 vezes mais, mas a diferença no número de mutações somáticas por célula no final da vida entre as três espécies variou apenas em torno de um fator de três.
Dr. Simon Spiro, patologista veterinário da ZSL (Zoological Society of London), disse: “Os animais geralmente vivem muito mais em zoológicos do que na natureza, então o tempo de nossos veterinários é frequentemente gasto lidando com condições relacionadas à velhice. As mudanças genéticas identificadas neste estudo sugerem que as doenças da velhice serão semelhantes em uma ampla gama de mamíferos, quer a velhice comece aos sete meses ou 70 anos, e nos ajudarão a manter esses animais felizes e saudáveis em seus últimos anos.
Compreender as causas exatas do envelhecimento continua sendo uma questão não resolvida e uma área de investigação ativa. É provável que o envelhecimento seja causado pelo acúmulo de vários tipos de danos às nossas células e tecidos ao longo da vida, incluindo mutações somáticas, agregação de proteínas e alterações epigenéticas, entre outros. Comparar as taxas desses processos entre espécies com expectativa de vida muito diferente pode esclarecer seu papel no envelhecimento.
Dr. Inigo Martincorena, autor sênior do estudo do Instituto Wellcome Sanger, disse: “O envelhecimento é um processo complexo, o resultado de múltiplas formas de dano molecular em nossas células e tecidos. 1950, mas estudá-los ainda era difícil. Com os recentes avanços nas tecnologias de sequenciamento de DNA, podemos finalmente investigar os papéis que as mutações somáticas desempenham no envelhecimento e em várias doenças. Que essa gama diversificada de mamíferos termina suas vidas com um número semelhante de mutações em suas células é uma descoberta excitante e intrigante.”
Publicado em 15/04/2022 22h40
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