Pesquisas indicam que as organelas das células geradoras de energia podem desempenhar um papel surpreendentemente central na mediação da ansiedade e da depressão.
Carmen Sandi relembra o ceticismo que enfrentou no início. Neurocientista comportamental do Instituto Federal Suíço de Tecnologia em Lausanne, ela havia seguido um palpite de que algo acontecendo dentro de circuitos neurais críticos poderia explicar o comportamento ansioso, algo além das células cerebrais e as conexões sinápticas entre elas. Os experimentos que ela começou em 2013 mostraram que os neurônios envolvidos em comportamentos relacionados à ansiedade apresentavam anormalidades: suas mitocôndrias, as organelas frequentemente descritas como usinas celulares, não funcionavam bem – produziam níveis curiosamente baixos de energia.
Esses resultados sugerem que as mitocôndrias podem estar envolvidas nos sintomas relacionados ao estresse nos animais. Mas essa ideia era contrária à visão “sinapto-cêntrica” do cérebro sustentada por muitos neurocientistas da época. Seus colegas acharam difícil acreditar na evidência de Sandi de que em indivíduos ansiosos – pelo menos em ratos – as mitocôndrias dentro de neurônios-chave podem ser importantes.
“Sempre que eu apresentava os dados, eles me diziam:’ É muito interessante, mas você errou ‘”, disse Sandi.
No entanto, um número crescente de cientistas juntou-se a ela durante a última década ou depois para questionar se as mitocôndrias poderiam ser fundamentais não apenas para nosso bem-estar físico geral, mas especificamente para nossa saúde mental. Em particular, eles exploraram se as mitocôndrias afetam a forma como respondemos ao estresse e a condições como ansiedade e depressão.
Embora muitas das evidências até agora sejam preliminares, elas apontam para uma conexão substancial. As mitocôndrias parecem ser centrais para a própria existência de uma resposta ao estresse, servindo tanto como mediadoras quanto como alvos para os danos que podem causar. Para alguns dos pesquisadores envolvidos neste trabalho, a resposta ao estresse até parece uma espécie de ação coordenada das mitocôndrias por todo o corpo que interage com o processamento neurológico.
“Acho que as mitocôndrias são subestimadas”, disse Martin Picard, do Irving Medical Center da Columbia University, em Nova York, cujo laboratório ajudou sendo pioneiro nessa pesquisa. “Eles são a organela executiva-chefe da célula.” Agora os cientistas podem explorar quais podem ser as implicações da importância das organelas para futuras terapias.
Mitocôndria e saúde mental
Mitocôndrias são estruturas minúsculas dentro de células complexas (eucarióticas) que fabricam trifosfato de adenosina, ou ATP, o combustível químico para a maioria dos processos metabólicos. “O ATP é a energia que permite que as células vivas façam o que fazem quando estão vivas”, disse Lisa Kalynchuk, vice-presidente de pesquisa da Universidade de Victoria, no Canadá. As organelas são invasoras antigas – os restos de bactérias simbióticas que se integraram às células hospedeiras há cerca de 2 bilhões de anos e se especializaram na produção de energia. As mitocôndrias ainda carregam uma pequena quantidade de DNA próprio, embora com apenas 37 genes, tenham menos material genético do que qualquer bactéria viva.
A relação entre mitocôndrias e doenças começou a se tornar aparente em 1975, quando Douglas Wallace e seus colegas, então na Universidade de Yale, descreveram uma associação entre o DNA mitocondrial e uma doença genética. Durante a década de 1990, os pesquisadores vincularam os efeitos das mutações no DNA mitocondrial a várias outras condições. Uma em cada 5.000 pessoas tem algum tipo de doença mitocondrial hereditária, com consequências que podem incluir diabetes, problemas de visão e audição, dificuldades de aprendizagem e outros distúrbios. Apenas na última década, entretanto, os cientistas exploraram seriamente a influência das mitocôndrias na saúde mental e no bem-estar, especialmente quando se trata de estresse, ansiedade e depressão.
O trabalho de Sandi surgiu de uma intuição de que as mitocôndrias podem alterar a operação de vias cerebrais selecionadas. Nosso cérebro consome 20% do oxigênio que nosso corpo absorve, embora o cérebro seja responsável por apenas 2% do nosso peso. Um déficit de produção de energia celular em circuitos neurais críticos, ela hipotetizou, pode explicar uma falta geral de motivação e auto-estima observada em pessoas propensas à ansiedade.
Quando Sandi colocou os ratos em competição para estabelecer uma hierarquia social, ela viu que os animais com menos ansiedade tinham maior probabilidade de adquirir uma posição dominante. Um estudo posterior mostrou que esses animais menos ansiosos tinham maior função mitocondrial no nucleus accumbens, uma parte do cérebro vital para o comportamento motivado e a produção de esforço.
Outras pesquisas em muitos laboratórios revelaram outras ligações entre o estresse e as mitocôndrias. Em 2018, Picard e o pioneiro da pesquisa de estresse Bruce McEwen, que morreu no início deste ano, publicou uma meta-análise de 23 estudos sobre mitocôndrias e ansiedade: 19 demonstraram “efeitos adversos significativos do estresse psicológico nas mitocôndrias” e até mesmo as outras quatro mudanças observadas no tamanho mitocondrial ou função em resposta ao estresse.
Um artigo de revisão de 2018 por Anke Hoffmann do Museu de História Natural de Berlim e Dietmar Spengler do Instituto Max Planck de Psiquiatria de Munique resumiu as evidências de que as mitocôndrias poderiam mediar as respostas estruturais e funcionais do cérebro ao estresse precoce e servir como “um substrato subcelular no processo de programação. ” A evidência experimental de conexões entre a função mitocondrial e a saúde mental ainda é provisória e tem limitações importantes, mas é forte o suficiente para convencer os cientistas a olhar mais profundamente.
O Cross-Talk das Mitocôndrias
Um mistério ainda sob investigação envolve os detalhes do que acontece às mitocôndrias sob estresse. O melhor palpite de Picard é que ele começa quando um gatilho para o estresse faz com que as células das glândulas adrenais liberem o hormônio cortisol. Dentro dessas células, as mitocôndrias sintetizam o hormônio (com a ajuda de outra organela, o retículo endoplasmático), convertendo o colesterol em cortisol. O cortisol então viaja por todo o corpo no sangue. Receptores especializados carregam o cortisol para os núcleos das células, onde ele ativa cerca de 1.000 genes para ajudar as células a se prepararem para a resposta de “lutar ou fugir”. Mas os receptores também transportam parte do cortisol que entra na mitocôndria, onde interage com o DNA mitocondrial e torna a produção de energia mais eficiente.
Com efeito, as mitocôndrias nas glândulas supra-renais produzem o hormônio do estresse e ele viaja para outras mitocôndrias por todo o corpo, produzindo uma resposta integrada ao estresse. “Isso cria uma bela interferência mitocondrial entre órgãos que não foi muito discutida ou desenvolvida”, disse Picard.
À medida que as mitocôndrias se ajustam em resposta a esses sinais, elas podem mudar de formato, de uma forma de feijão para uma estrutura alongada semelhante a uma espaguete, divididas ou fundidas umas com as outras. A interrupção desses processos de fusão e fissão pode levar a danos celulares e até mesmo à morte. Picard compara essa interrupção ao isolamento social – quando as mitocôndrias não podem falar umas com as outras, pioram.
Determinar como o estresse afeta as mitocôndrias nas células cerebrais frequentemente envolve o sacrifício de animais – uma prática que está obviamente fora de questão em humanos. No entanto, os poucos estudos que encontraram maneiras de explorar o problema nas pessoas encontraram indícios de uma ligação.
Um deles foi um estudo de 2019 em psiconeuroendocrinologia, liderado por Caroline Trumpff, uma pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Picard. Ela e seus colaboradores Anna Marsland e Brett Kaufman, da Universidade de Pittsburgh, examinaram uma pequena amostra de adultos saudáveis de meia-idade e encontraram uma associação entre estresse psicológico agudo e um rápido aumento em segmentos curtos de DNA mitocondrial flutuando fora das células. Esses pedaços de DNA mitocondrial são normalmente liberados durante eventos prejudiciais relacionados a lesões ou doenças. O efeito foi mais pronunciado nos homens do que nas mulheres.
Identificar como esse tipo de dano mitocondrial relacionado ao estresse ocorre é um trabalho em andamento. Uma explicação provável é que a hiperatividade das mitocôndrias em resposta ao estresse faz com que elas gerem mais moléculas chamadas de espécies reativas de oxigênio, que podem ser tóxicas para as células, disse Sandi.
Os cientistas também parecem concordar que o ATP está envolvido. “A capacidade que o corpo tem de ser sensível ao mundo exterior e, em seguida, montar uma resposta internamente, é totalmente impulsionada pela energia”, disse Picard. Estudos sugerem que animais excessivamente estressados podem apresentar redução na produção de ATP, o que pode prejudicar muitos processos, mas especialmente a divisão celular. Isso é especialmente relevante para o hipocampo, uma estrutura cerebral vital para a codificação da memória, aprendizagem, emoção – e processamento do estresse. É uma das poucas partes do cérebro em que, mesmo em mamíferos adultos, existem evidências de que novos neurônios podem ser criados o tempo todo.
E embora as mitocôndrias sejam onipresentes no corpo, sua diversidade estrutural e funcional dentro dos tecidos e até mesmo dentro das células individuais oferece maneiras nas quais o dano mitocondrial pode ser sentido de forma diferente em vias cerebrais específicas, como Carmen Menacho e Alessandro Prigione da Universidade Heinrich Heine na Alemanha discutiram em Junho em uma revisão no International Journal of Biochemistry and Cell Biology. Os pesquisadores descobriram que as mitocôndrias costumam estar ancoradas em posições-chave dentro dos neurônios, como perto das sinapses, aparentemente para ajudar em suas funções. Os efeitos mitocondriais também podem ser exercidos através das células gliais não neuronais do cérebro, como os oligodendrócitos que revestem os neurônios na mielina e os astrócitos que sustentam a saúde dos neurônios. Os neurônios às vezes eliminam mitocôndrias danificadas passando-as para os astrócitos, e os astrócitos enviam-lhes mitocôndrias saudáveis. Se o estresse interromper qualquer um desses processos em áreas do cérebro, como o nucleus accumbens, pode ter um impacto nos transtornos de ansiedade.
Rumo a intervenções
O campo da psiquiatria precisa de novos medicamentos terapêuticos, observa Kalynchuk, e as intervenções direcionadas às mitocôndrias podem ser promissoras para ajudar as pessoas vulneráveis ao estresse, depressão e ansiedade. Seu laboratório está examinando os potenciais efeitos antidepressivos de uma grande proteína extracelular chamada reelin, que fornece uma estrutura para células em migração e facilita a comunicação intercelular. O estresse reduz os níveis de reelina em animais de laboratório, e essa queda parece decorrer da resposta mitocondrial. Os primeiros resultados publicados em janeiro de 2020, nos quais o reelin foi testado em ratos machos, pareciam promissores; O grupo de Kalynchuk espera relatar em breve se as mulheres respondem de maneira diferente.
O laboratório de Sandi mostrou em 2017 que o medicamento ansiolítico diazepam aumenta a função mitocondrial em ratos. Ela e seus colegas também demonstraram em janeiro passado que um suplemento de reforço da mitocôndria (acetil-L-carnitina) protegeu camundongos vulneráveis a comportamentos associados à depressão em humanos. Ela está atualmente colaborando com empresas farmacêuticas em mais investigações pré-clínicas em terapias que aumentariam a produção mitocondrial e está coletando informações sobre metabólitos relacionados à função mitocondrial.
Picard é mais cético quanto ao potencial de desenvolvimento de terapias medicamentosas direcionadas às mitocôndrias. Como alternativa, ele sugere que intervenções comportamentais baseadas na função mitocondrial, como exercícios, podem ser o caminho a percorrer. O exercício, diz ele, pode ser “a melhor coisa que você pode fazer pelas mitocôndrias”.
O estresse é um fenômeno muito complicado para ser reduzido a uma única causa ou a um caminho simples. Matthew Hirschey, do Instituto de Fisiologia Molecular da Duke University, suspeita que o cortisol é o principal condutor da relação entre as mitocôndrias e o estresse e que há ligações com o metabolismo, mas também enfatiza que esses mecanismos não são tudo. “As mitocôndrias são claramente importantes para o funcionamento neurológico adequado – os neurônios são células tremendamente ativas que requerem muita produção de energia para fazer potenciais de ação e, portanto, precisam das mitocôndrias para fazer isso”, escreveu Hirschey por e-mail. “Mas se, e como, estressores psicológicos externos influenciam a função mitocondrial neuronal, não é realmente conhecido.”
Para ele, é mais importante ver o papel das mitocôndrias como uma peça no quebra-cabeça muito maior da fisiologia da ansiedade e do estresse. Mas é uma peça que tem energizado um número crescente de pesquisadores, que irão questioná-la intensamente nos próximos anos.
Publicado em 14/08/2020 21h54
Artigo original:
Achou importante? Compartilhe!
Assine nossa newsletter e fique informado sobre Astrofísica, Biofísica, Geofísica e outras áreas. Preencha seu e-mail no espaço abaixo e clique em “OK”: