DOI: 10.1038/s41467-023-41724-6
Credibilidade: 999
#Células
As células morrem o tempo todo em nossos corpos; muitos sem muito alarde. Outros, sob a pressão de uma infecção, implodem e os seus restos mortais desintegrados levam o sistema imunológico a um estado de vigilância acrescida.
Embora geralmente sejam rigorosamente controlados, esses processos de morte celular programada podem falhar, causando câncer se as células não morrerem ou desencadeando muita inflamação se as células explodirem com mais frequência do que deveriam.
Recentemente, uma equipe de investigadores identificou um erro genético que desactiva os travões celulares da necroptose – o tipo feroz de morte celular programada que geralmente alerta o sistema imunológico para a presença de invasores, mas que pode desencadear uma resposta inflamatória excessiva se não for controlada.
Agora, no seu último estudo, os investigadores estimam que esta variante genética, uma alteração de base única no gene que codifica uma proteína chamada MLKL, pode ser encontrada em até 3% das pessoas.
Os investigadores ainda não associaram esta variante do gene MLKL a qualquer doença em particular, embora depois de caracterizarem os seus efeitos em culturas de células e modelos animais, estejam confiantes de que poderá aumentar o risco de doenças inflamatórias como a diabetes quando combinada com outros fatores genéticos e ambientais.
“Para a maioria de nós, o MLKL irá parar quando o corpo pedir para parar, mas 2 a 3 por cento das pessoas têm uma forma de MLKL que responde menos aos sinais de parada”, explica Sarah Garnish, bióloga celular do Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI) em Melbourne, Austrália, que liderou o último estudo.
“Embora 2 a 3 por cento não pareça muito, quando se considera a população global, isto significa que muitos milhões de pessoas carregam uma cópia desta variante genética”.
A variante genética é apelidada de S132P pela substituição da serina por uma molécula de prolina de 132 aminoácidos ao longo da proteína MLKL.
Em seu trabalho anterior, a equipe de pesquisadores, liderada pela bióloga celular WEHI Joanne Hildebrand, identificou S132P como a terceira variante missense humana mais comum em MLKL. Eles também mostraram que ele se acumula continuamente nas membranas celulares até que as células sobrecarregadas se rompam, implodindo com moléculas inflamatórias chamadas citocinas.
Neste estudo, os investigadores revisitaram uma base de dados global de dados de sequenciação do genoma para descobrir que as variantes S132P estão até agora ausentes em pessoas com ascendência do Leste Asiático; raro em populações africanas e latinas; e mais comum em indivíduos de ascendência judaica Ashkenazi.
Eles também identificaram dois portadores num registo australiano de pessoas com doenças relacionadas com o sistema imunológico, mas queriam compreender melhor como o S132P afeta as respostas inflamatórias antes de tirar qualquer conclusão.
Experimentos de laboratório revelaram como o S132P promove o acúmulo da proteína MLKL nas membranas celulares, aumentando a necroptose. As células com a variante também foram capazes de substituir as instruções químicas para bloquear a atividade do MLKL, mantendo a sua capacidade de autodetonação.
Além disso, camundongos projetados para transportar duas cópias irregulares de MLKL semelhantes à variante humana mostraram respostas imunológicas interrompidas: seus sistemas de defesa contra patógenos foram prejudicados por deficiências generalizadas nas células imunológicas, com precursores dessas células mostrando uma “propensão aumentada para a morte celular” quando estressado.
A maioria dos humanos não carrega duas cópias irregulares de MLKL e os ratos do estudo que possuíam apenas uma cópia não apresentaram o mesmo risco de necroptose. Portanto, isso não significa necessariamente que as pessoas com a mutação estejam condenadas a problemas de saúde.
Algo está claramente acontecendo, mas ainda há muito trabalho sendo feito para entender como as peculiaridades genéticas do MLKL podem contribuir para condições inflamatórias em humanos.
Com a inflamação desempenhando um papel em doenças tão variadas como a demência, a diabetes, a endometriose e a asma, existem muitas boas razões para investigar.
“Alterações genéticas como esta geralmente não se acumulam na população ao longo do tempo, a menos que haja uma razão para isso – geralmente são transmitidas porque fazem algo de bom”, disse o Dr. Garnish.
“Estamos analisando as desvantagens de ter essa mudança genética, mas também procuramos as vantagens”.
Publicado em 07/10/2023 09h52
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