A doença de Alzheimer há muito frustrou nossos melhores esforços para identificar suas causas subjacentes. Agora, um novo estudo em camundongos sugere que ‘flores venenosas’ cheias de detritos celulares podem ser a raiz de uma característica da doença e um sinal lindamente sinistro de um sistema de descarte de resíduos em falha dentro de células cerebrais danificadas.
O estudo, liderado pelo neurocientista Ju-Hyun Lee, da Universidade de Nova York (NYU) Langone, desafia a ideia de longa data de que o acúmulo de uma proteína chamada beta-amiloide entre os neurônios é um primeiro passo crucial na doença de Alzheimer, a mais forma comum de demência.
Em vez disso, sugere que os danos aos neurônios podem se enraizar dentro das células bem antes que as placas amilóides se formem completamente e se agrupem no cérebro, uma descoberta que pode fornecer novas possibilidades terapêuticas.
“Nossos resultados pela primeira vez originam danos neuronais observados na doença de Alzheimer a problemas dentro dos lisossomos das células cerebrais, onde o beta-amiloide aparece pela primeira vez”, diz Lee.
Embora um estudo em animais com um trio de amostras humanas não vá derrubar as teorias existentes sobre o que acontece com o cérebro na doença de Alzheimer, a pesquisa faz parte de um crescente corpo de evidências que sugere que as placas amiloides são, na verdade, retardatárias da doença, e não um gatilho precoce.
“Anteriormente, a hipótese de trabalho atribuía principalmente o dano observado na doença de Alzheimer ao que vinha após o acúmulo de amiloide fora das células cerebrais, não antes e de dentro dos neurônios”, diz Lee, apontando para a hipótese da cascata de amiloide que tomou conta da pesquisa de Alzheimer. por três décadas.
Essa hipótese, que nunca foi universalmente aceita e agora está em teste, por assim dizer, postula que aglomerados nodosos de uma proteína chamada amilóide são a causa raiz da doença de Alzheimer. Acredita-se que o acúmulo dessas placas amilóides entre as células cerebrais danifique os neurônios, levando à perda de memória e ao declínio cognitivo.
Mas nem todos concordam porque os emaranhados intracelulares de outra proteína chamada tau são os outros principais suspeitos da doença de Alzheimer; e os braços inchados e salientes de neurônios geralmente finos também fazem parte do quadro.
Neste novo estudo, os pesquisadores rastrearam a disfunção celular observada em camundongos criados para desenvolver a doença de Alzheimer aos lisossomos das células cerebrais, pequenos sacos cheios de enzimas ácidas que quebram e reciclam resíduos nas células.
Estudos de imagem mostraram que, à medida que as células cerebrais dos animais ficavam doentes, os lisossomos perdiam sua acidez habitual, aumentavam e depois se fundiam com outros vacúolos portadores de resíduos já inchados com fragmentos de proteínas amilóides e outros detritos.
Os pesquisadores interpretaram isso como um sinal de que os sistemas de descarte de lixo dos neurônios estavam falhando, colocando as células sob estresse extremo.
Nos neurônios mais danificados destinados à morte celular, esses vacúolos se acumularam em “grandes bolhas de membrana” formando rosetas “semelhantes a flores” ao redor do núcleo da célula. Os pesquisadores também observaram placas amilóides quase totalmente formadas dentro de alguns neurônios danificados.
Dê uma olhada na imagem abaixo.
Esse padrão único, apelidado de “flor venenosa”, também estava presente em algumas células cerebrais de três pessoas que morreram de doença de Alzheimer, descobriu a equipe.
Mas muito mais pesquisas são necessárias antes que possamos dizer que esse recurso recém-descoberto é um fator que contribui para a doença de Alzheimer em humanos.
Pesquisas anteriores sugerem que os depósitos de amiloide em pessoas com doença de Alzheimer são muito diferentes daqueles encontrados em modelos animais da doença e que os últimos também são mais facilmente eliminados do cérebro.
Por enquanto, os pesquisadores dizem que suas descobertas sugerem que os neurônios contendo essas “flores venenosas” podem ser a “principal fonte” de placas amiloides tóxicas, pelo menos em modelos animais da doença de Alzheimer.
“Esta nova evidência muda nossa compreensão fundamental de como a doença de Alzheimer progride”, diz o neurobiólogo Ralph Nixon, também da NYU Langone.
“Isso também explica por que tantas terapias experimentais projetadas para remover placas amilóides falharam em impedir a progressão da doença porque as células cerebrais já estão danificadas antes que as placas se formem completamente fora da célula”, diz Nixon.
Recentemente, a hipótese da cascata amiloide mais uma vez foi submetida a intenso escrutínio depois que a Administração Federal de Medicamentos dos EUA aprovou uma nova terapia para a doença de Alzheimer em meados de 2021 – a primeira em 18 anos.
A droga, chamada aducanumab, elimina aglomerados de proteína amiloide e a decisão provocou protestos de alguns pesquisadores de Alzheimer, que disseram que a aprovação era prematura porque ainda não se sabe se a redução dos níveis de amiloide realmente retarda o declínio cognitivo.
Mas mesmo muito antes dessa decisão controversa, os pesquisadores estavam questionando se o acúmulo de placas amilóides desencadeia a doença de Alzheimer, impulsiona sua progressão ou é um subproduto irrelevante. Este último estudo apenas adiciona combustível – ou um pequeno galho – a esse fogo.
Também se encaixa com pesquisas de décadas sugerindo que aglomerados de amiloide crescem dentro dos neurônios a partir de pequenos fragmentos de proteína amilóide ingerida, aglomerados que são expelidos de volta para o espaço intracelular quando a célula finalmente morre.
Talvez esta nova pesquisa – tendo em mente que é principalmente em camundongos – forneça detalhes mais granulares sobre onde e quando as placas amilóides se formam, apontando para processos de descarte de resíduos defeituosos que não conseguem reciclar a gosma celular.
“Nossa pesquisa sugere que futuros tratamentos devem se concentrar em reverter a disfunção lisossomal e reequilibrar os níveis de ácido dentro dos neurônios do cérebro”, diz Nixon.
Novas abordagens terapêuticas são certamente bem-vindas para esta doença miserável. Mas se há algo que aprendemos até agora sobre a doença de Alzheimer, é que os pesquisadores devem agir com cuidado quando há tanto desespero entre os pacientes, suas famílias e até os próprios cientistas por novas terapias.
Publicado em 06/06/2022 09h25
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