Pesquisadores da Case Western Reserve University identificaram um novo mecanismo pelo qual uma proteína conhecida por reparar o DNA danificado também protege a integridade do DNA preservando sua forma estrutural.
A descoberta, envolvendo a proteína 53BP1, oferece uma visão sobre como as células mantêm a integridade do DNA no núcleo, que é fundamental para prevenir doenças como envelhecimento prematuro e câncer.
Uma equipe de pesquisa liderada por Youwei Zhang, professor associado de farmacologia da Case Western Reserve School of Medicine e membro do Programa de Oncologia Molecular do Case Comprehensive Cancer Center, conduziu o estudo. As descobertas foram publicadas em 18 de janeiro de 2022 na Nature Communications.
DNA, ou ácido desoxirribonucleico, é o nome químico da molécula que carrega instruções genéticas em todos os seres vivos.
A grande proteína 53BP1 é conhecida por determinar como as células irão reparar um tipo particular de dano ao DNA – quebra de fita dupla de DNA (DSB), na qual as duas fitas de DNA são quebradas, deixando uma extremidade de DNA livre flutuando no núcleo da célula .
Quando ocorre DSB, se não for reparado, as extremidades do DNA podem se fundir ao que não deveriam em condições normais, o que pode levar à ruptura da informação genética. No curto prazo, as células com DNA não reparado podem se matar, mas se uma célula perde essa autovigilância, pode iniciar a jornada em direção ao câncer.
O estudo
Neste estudo, a equipe descobriu que 53BP1 tem uma função biológica na mediação da estrutura do DNA, especificamente em uma região altamente compactada chamada heterocromatina.
Os pesquisadores descobriram que essa nova função envolve uma nova forma de atividade da 53BP1, na qual a proteína se acumula nas regiões condensadas do DNA e forma pequenas gotículas líquidas – um processo chamado separação de fase líquido-líquido, semelhante à mistura de óleo com água para molho de salada. .
A equipe determinou como o 53BP1 pode formar gotículas líquidas: eles descobriram que esse processo requer a participação de outras proteínas conhecidas por apoiar a estrutura do DNA altamente condensado. Mas, por sua vez, eles descobriram que 53BP1 realmente estabilizou a coleta dessas proteínas nessas regiões do DNA, o que é importante para manter a função geral do DNA.
Eles então realizaram análises moleculares detalhadas para quebrar a proteína grande em pedaços pequenos e determinaram quais pedaços são importantes para a formação de gotículas líquidas de 53BP1. Eles ainda alteraram o aminoácido de uma posição específica da proteína 53BP1 e determinaram a contribuição de vários aminoácidos que são críticos para essa nova função.
“Mais emocionante, por meio dessas análises abrangentes, descobrimos que essa nova atividade protetora de 53BP1 é independente do papel amplamente conhecido dessa proteína na reparação de danos no DNA, indicando uma função totalmente nova de 53BP1”, disse Zhang. “Nosso estudo sugere que, além da modulação do reparo DSB, o 53BP1 contribui para a manutenção da estabilidade do genoma por meio da formação dessas gotículas líquidas”.
Com essas novas informações, Zhang e sua equipe esperam entender melhor como doenças como o câncer podem ser prevenidas e até mesmo projetar terapias que usem esse novo recurso do 53BP1 para tratar cânceres no futuro.
O laboratório de Zhang se concentra na compreensão da biologia celular para desenvolver terapias anticâncer – especificamente como as células protegem a estabilidade do DNA. Sem essa proteção, o DNA pode causar instabilidade no genoma e, eventualmente, levar ao aparecimento precoce de doenças degenerativas, como envelhecimento prematuro e câncer.
“Nosso objetivo”, disse Zhang, “é entender os mecanismos moleculares que mantêm a estabilidade do genoma nas células humanas, identificando os genes e as vias de sinalização envolvidas. A longo prazo, esperamos traduzir esse conhecimento em potenciais estratégias de tratamento anticâncer”.
Publicado em 21/01/2022 14h18
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