Em um artigo publicado hoje na Nature Communications, um grupo internacional de colaboradores liderados por pesquisadores do Hospital Infantil UPMC de Pittsburgh identificou uma causa genética de um raro distúrbio neurológico marcado por atraso no desenvolvimento e perda de coordenação, ou ataxia.
O distúrbio, descobriram os cientistas, é causado por mutações em uma proteína chamada GEMIN5 – um dos principais blocos de construção de um complexo de proteínas que controla o metabolismo do RNA nos neurônios. Nenhuma mutação no GEMIN5 foi previamente associada a qualquer doença genética.
“É como construir uma casa”, disse o autor sênior Udai Pandey, Ph.D., professor associado de pediatria, genética humana e neurologia da Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh. “Você retira o tijolo mais importante da base e todo o edifício desmorona.”
GEMIN5 é parte de um complexo de proteínas que regula uma série de processos celulares importantes, incluindo o desenvolvimento de excrescências especializadas de células nervosas chamadas dendritos e axônios. Curiosamente, as mutações em outra proteína-chave do complexo, chamada proteína do neurônio motor de sobrevivência, causam um distúrbio diferente e devastador – a atrofia muscular espinhal.
Para reunir material para o estudo, os pesquisadores de Pittsburgh contataram pediatras, geneticistas e neurologistas de todo o mundo, eventualmente coletando dados de 30 famílias de pacientes em 12 países diferentes.
Como não é possível isolar neurônios vivos de pessoas, os pesquisadores tiveram que encontrar outra maneira de obter amostras para testes futuros. Eles coletaram amostras de sangue de pacientes pediátricos que foram encaminhados para clínicas neurogenéticas com sintomas neurológicos não diagnosticados. Amostras de sangue foram então processadas para isolar células que, com ajustes cuidadosos em laboratório, foram reprogramadas em neurônios.
Depois de comparar o material genético de neurônios reprogramados de crianças doentes com o de parentes não afetados, os cientistas associaram as manifestações neurológicas da doença a 26 mutações no gene GEMIN5 que causam danos à estrutura da proteína.
“As crianças chegavam à clínica com sintomas inespecíficos, como atraso no desenvolvimento e marcha anormal. Seus médicos fizeram todos os testes possíveis, incluindo a avaliação da função metabólica de uma criança, sem sucesso – suas condições não tinham explicação fácil”, disse Deepa Rajan , MD, professor assistente de pediatria, Pitt School of Medicine, neurologista do Hospital Infantil UPMC e co-autor do estudo. “Só depois de fazermos uma extensa análise do genoma é que descobrimos que esses pacientes tinham mutações no gene GEMIN5.”
“Muitos distúrbios genéticos parecem individualmente raros, mas coletivamente são relativamente comuns”, acrescentou Rajan, que também é diretor da Clínica Neurogenética do Hospital Infantil UPMC. “Agora podemos aproveitar a tecnologia da próxima geração para ajudar a diagnosticar crianças não diagnosticadas anteriormente, e cada nova descoberta de gene é o início da jornada para compreender melhor cada uma dessas doenças.”
Experimentos adicionais vincularam o dano à proteína GEMIN5 às manifestações da doença de forma mais definitiva. Os cientistas descobriram que o esgotamento de um análogo da proteína GEMIN5 neuronal humana em moscas da fruta era mortal se acontecesse nos estágios iniciais do ciclo de vida da mosca, ou atrasava drasticamente seu desenvolvimento se tal interrupção acontecesse mais tarde.
“A parte mais emocionante de ser um pesquisador é trabalhar em um projeto que ajuda diretamente as famílias”, disse Pandey. “Estamos esperançosos de que, por causa de nosso estudo, os neurologistas irão agora considerar o teste de mutações GEMIN5 e que os laboratórios incluirão o GEMIN5 em seus testes para doenças atáxicas. As doenças genéticas são difíceis de identificar e tratar, mas se encontrarmos uma cura, uma enorme diferença na vida de alguém. “
Publicado em 09/05/2021 14h53
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