Quando os animais se movem por espaços 3D, o sistema simples de atividade de células de grade que eles usam para navegar em superfícies planas fica mais desordenado. Isso tem implicações para algumas idéias sobre memória e outros processos.
Pulando, correndo, voando e nadando em seus habitats naturais, os animais compilam um mapa mental do mundo ao seu redor – um que eles usam para navegar para casa, encontrar comida e localizar outros pontos de interesse vital. Os neurocientistas tentaram resolver o problema de como os animais fazem isso por décadas. Uma peça crucial da solução é um código neural elegante que os pesquisadores descobriram monitorando os cérebros de ratos em ambientes de laboratório. Essa descoberta marcante recebeu o Prêmio Nobel em 2014, e muitos cientistas acreditam que o código pode ser um componente-chave de como o cérebro lida com outras formas abstratas de informação.
Ainda assim, animais de laboratório em uma caixa com piso plano precisam apenas navegar por duas dimensões, e os pesquisadores agora estão descobrindo que estender as lições dessa situação para o mundo real é cheio de desafios e armadilhas. Em dois estudos publicados recentemente na Nature and Nature Neuroscience, cientistas que trabalham com morcegos e ratos mostraram – para sua surpresa – que o cérebro codifica espaços 3D de forma muito diferente dos 2D, empregando um mecanismo que ainda estão lutando para descrever e entender.
“Esperávamos algo totalmente diferente”, disse Nachum Ulanovsky, neurobiologista do Instituto Weizmann de Ciência em Israel que liderou o trabalho na Nature e estudou representações neurais de espaços 3D por mais de 10 anos. “Tivemos que reiniciar nosso pensamento.”
As descobertas sugerem que os neurocientistas podem precisar reconsiderar o que achavam que sabiam sobre como o cérebro codifica ambientes naturais e como os animais navegam nesses espaços. O trabalho também sugere a possibilidade de que outros processos cognitivos, incluindo a memória, possam operar de maneira muito diferente do que os pesquisadores passaram a acreditar.
Quando as células da grade entrarem em 3D
Décadas de trabalho estabeleceram que o sistema de navegação do cérebro consiste em vários tipos de neurônios. Coloque as células no fogo do hipocampo quando um animal passa por um local conhecido em seu ambiente. Células de direção da cabeça disparam quando a cabeça do animal aponta para uma determinada direção, como norte ou sul. Células de fronteira disparam em distâncias específicas de um limite.
Mas o mais intrigante são as células da grade, que são encontradas em uma região do cérebro perto do hipocampo, chamada córtex entorrinal, que desempenha um papel importante tanto na navegação espacial quanto na memória. Quando um animal está navegando em um espaço bidimensional – uma sala plana ou labirinto, por exemplo – esses neurônios disparam conforme se movem por diferentes locais. Os locais que fazem qualquer célula da grade disparar são organizados como os vértices de uma rede hexagonal periódica que cobre o chão. Diferentes células de grade têm padrões de disparo hexagonais com diferentes escalas espaciais e deslocamentos, permitindo-lhes cobrir todo o plano 2D.
Por causa da impressionante simetria, regularidade e consistência de sua atividade, as células da grade são frequentemente vistas como um sistema de coordenadas elegante, fixo e aparentemente ilimitado que permite a um animal rastrear distâncias e direções precisas enquanto se move. Nos últimos anos, os pesquisadores relataram evidências de que as células podem estar usando esse código hexagonal para representar não apenas espaços físicos, mas também espaços cognitivos abstratos.
Mas, uma vez que todos os experimentos foram conduzidos em ambientes 2D, não ficou claro como as células da grade podem representar ambientes de três dimensões (ou superior, no caso de espaços cognitivos).
Kate Jeffery, uma neurocientista comportamental da University College London, tem – como Ulanovsky – tentado responder a essa pergunta por mais de uma década. Para fazer seus ratos explorarem a dimensão vertical e medirem suas representações neurais, ela e seus colegas construíram um verdadeiro playground para eles, gradualmente adicionando rampas e escadas em espiral, paredes de escalada e ginásios na selva. Observando os animais vagarem por essas engenhocas, Jeffery procurou por pistas sobre como as células da grade podem estender seus padrões regulares para o espaço 3D.
Teoricamente, se o sistema simplesmente generalizasse seu empacotamento 2D ideal para a terceira dimensão, os pesquisadores esperariam ver células da grade disparadas em manchas esféricas, ordenadamente organizadas em uma estrutura de treliça hexagonal 3D, bem como uma pilha de laranjas em um supermercado. Mas já havia indícios de que algo mais complexo estava acontecendo – que os padrões de grade nem sempre eram tão perfeitamente organizados e simétricos, mesmo em apenas duas dimensões. Os pesquisadores viram, por exemplo, que mudar a geometria de uma sala poderia empurrar e puxar as grades hexagonais, distorcendo sua atividade e periodicidade rígida. As grades também pareciam ser distorcidas em locais importantes para os ratos, ou em locais onde havia recompensas.
Ainda assim, parecia possível que essas observações fossem apenas desvios dentro da mesma estrutura hexagonal. Mas quando os pesquisadores finalmente conseguiram gravar células da grade em animais navegando em espaços 3D, as descobertas ficaram “muito mais dramáticas”, disse Ulanovsky – parecendo demonstrar não apenas desvios da estrutura, mas também desvios dela.
Depois de anos para acertar a tecnologia e a configuração experimental – que incluiu a construção de uma estrutura de escalada em forma de treliça para os ratos e a configuração de sistemas de gravação sem fio e rastreamento tridimensional – Jeffery e seus colegas puderam finalmente dar uma olhada na atividade das células da grade no córtex entorrinal dos animais durante a navegação 3D.
Para sua surpresa, os padrões hexagonais que definiam o comportamento das células em 2D haviam desaparecido inteiramente: os pesquisadores não conseguiram encontrar nem mesmo vestígios dessa ordem global. Em vez disso, os aglomerados de atividade das células da grade pareciam estar distribuídos aleatoriamente por todo o espaço tridimensional. “Algumas propriedades foram preservadas”, disse Jeffery, “mas a propriedade mais marcante visualmente das células da grade não foi”.
Enquanto isso, Ulanovsky estava encontrando algo semelhante em morcegos frugívoros egípcios enquanto eles voavam por uma grande sala. Na verdade, quando ele e sua equipe começaram a gravar a partir de células da grade, há quase 10 anos, era difícil para eles entender o que estavam vendo. “Isso levou dois ou três anos, apenas para chegar a este ponto em que estávamos realmente começando a pensar no caminho certo”, disse Ulanovsky.
Como nos ratos de Jeffery, as células da grade dos morcegos não pareciam disparar em um arranjo hexagonal tridimensional. Na verdade, análises exaustivas mostraram que não havia qualquer estrutura global regular para a atividade celular.
Mas o disparo das células da grade também não foi totalmente aleatório. Em vez disso, havia uma ordem local: para cada célula da grade, os locais onde ela disparou não estavam dispostos em uma rede periódica perfeita, mas as distâncias entre eles eram regulares demais para serem meramente uma questão de acaso. Em vez da pilha organizada de laranjas, os pesquisadores estavam vendo algo semelhante, mas menos ordenado, mais como bolas de gude enchendo uma caixa. “Eles estão sempre presos em algum mínimo local, de forma que não haja uma treliça”, disse Ulanovsky. “Por outro lado, as distâncias locais lá são fixas, porque todos os [berlindes] estão meio que tocando os vizinhos.”
“Esse padrão que todo mundo adora ver e gerou vários exames teóricos simplesmente não existia”, disse Jeffery. “Talvez a regularidade do padrão não seja o importante nas células da grade, embora seja a coisa mais interessante para nós.”
Apaixonado pela Elegância
A periodicidade hexagonal das células da grade em duas dimensões “tem sido uma coisa realmente linda de se explorar”, disse Loren Frank, neurocientista da Universidade da Califórnia, em San Francisco, que não participou de nenhum dos estudos. “E isso geralmente acontece na ciência: quando você tem algo bonito, as pessoas atribuem uma grande importância e centralidade a isso.”
Mas a falta de uma estrutura cristalina da célula da grade disparando em três dimensões “força você a recuar um pouco e dizer, OK, tenho imbuído essa rede em particular de capacidade demais?” ele disse.
Por um lado, os resultados sugerem que o mapa intrínseco do espaço do cérebro não é tão precisamente métrico como alguns modelos teriam – pelo menos não em ambientes naturais, onde obstáculos, marcos e outras complexidades afetam a paisagem. Em vez de traçar relações geométricas exatas entre pontos de referência, o mapa mental pode fazer conexões mais amplas – “um tipo de métrica flexível a ser imposta ao mundo”, disse Jeffery. A partir disso, “podemos construir relacionamentos topológicos e relacionamentos de adjacência e assim por diante.” Frank compara isso a ter um mapa do sistema de metrô de uma cidade, o que dá uma sensação de conectividade e uma ideia de distâncias relativas, mas não totalmente precisas, em vez de ter um GPS real.
Isso certamente afetará a forma como os cientistas pensam sobre a integração do caminho, a capacidade de um animal de dizer precisamente onde está no espaço em relação à sua localização inicial sem o auxílio de pistas externas – uma capacidade frequentemente atribuída às células da grade. A integração de caminhos também é pensada para permitir que os animais computem novos atalhos, encontrem o caminho de volta para casa em longas distâncias e muito mais. Mas todas essas hipóteses pressupõem que as células da grade mapeiam as paisagens com uma periodicidade perfeita, observa Ulanovsky. “Se não for perfeito, toda essa ideia desmorona … e você não pode mais codificar sua posição de forma robusta usando os modelos atuais de células de grade”, disse ele.
No mínimo, então, os novos resultados levantam questões sobre os mecanismos propostos baseados em grade de estimativa de distância e integração de caminho. “Precisamos considerar como isso funciona sem periodicidade hexagonal estrita, ou repensar o desempenho das células da grade de funções em conjunto”, disse Roddy Grieves, um pesquisador de pós-doutorado no Dartmouth College que trabalhou anteriormente no laboratório de Jeffery e o primeiro autor de seu artigo recente.
Alguns modelos que descrevem como os animais navegam em direção aos objetivos e por longas distâncias também podem precisar de atualização. Ila Fiete, neurobiologista do Instituto McGovern para Pesquisa do Cérebro do Instituto de Tecnologia de Massachusetts que realizou trabalho de modelagem teórica em códigos de grade, especula que a falta de estrutura global na atividade das células da grade tridimensional pode significar que o cérebro representa dimensões superiores muito diferente do que em superfícies planas. “Quando você está em 3D e dimensões superiores, talvez não criemos uma representação contínua e perfeita de todo o espaço”, disse ela. “Talvez o cérebro apenas use uma estratégia completamente diferente.”
Ultrapassando a grade
Hipóteses sobre a atividade da célula da grade e suas funções associadas geralmente envolvem modelos de “atratores contínuos” nos quais cada célula da grade procura ativar enquanto suprime seus vizinhos. Em 2D, isso leva ao padrão hexagonal observado de manchas de excitação local cercadas por discos de inibição. Mas esses modelos não prevêem a repartição da periodicidade em três dimensões. Eles “são bastante rígidos na forma como as células da grade são interligadas e nos arranjos que seus campos de tiro podem assumir”, disse Grieves. “Nossos dados 3D, em combinação com os dados de morcegos voadores, lançam uma grande dúvida sobre esses modelos.”
A maioria dos cientistas acha que os modelos ainda podem funcionar – mas que eles precisarão ser adaptados para se ajustarem às novas observações tridimensionais. A equipe de Ulanovsky propôs algumas dinâmicas adicionais para orientar essa adaptação e agora estão colaborando com teóricos em um novo modelo no qual a ordem hexagonal global emerge em 2D, mas não em 3D.
Enquanto isso, para resgatar a estrutura do atrator 2D, Fiete, seu pós-doutorado Mirko Klukas e seus colegas propuseram um novo modelo – um para o qual Fiete vê evidências em algumas das descobertas de Ulanovsky e Jeffery. Mesmo antes de os novos resultados serem publicados, Fiete era cética em relação aos modelos que generalizavam os estados do atrator 2D para três dimensões porque eram biologicamente caros: obter bons padrões em 3D, de acordo com seus cálculos, exigiria muito mais células da grade do que o córtex entorrinal possui . Além disso, a construção de uma grade 3D exigiria uma conectividade muito diferente de uma 2D.
Ela e Klukas tiveram uma ideia alternativa semelhante à reconstrução de uma estátua 3D a partir de um monte de fotos tiradas de diferentes pontos de vista. Certos conjuntos de células da grade atuam como uma fatia bidimensional do espaço 3D. Outros conjuntos de células de grade fazem a mesma coisa, mas em um ângulo diferente. Juntos, eles formam várias colunas de interseção de atividade de grade dentro do córtex entorrinal, e outras células combinam essas respostas – o que produz uma estrutura local, mas não global, assim como o grupo de Ulanovsky descobriu.
Este modelo tem a vantagem de continuar a se basear em teorias clássicas de redes de atratores, integração de caminhos e assim por diante. “Você apenas reutiliza a mesma rede, a mesma conectividade, tudo o mesmo”, disse Fiete. “Você não refaz nada. Não há custos indiretos e você ainda pode representar 3D “- ou, de acordo com o modelo, 4D ou 5D ou superior.
Outros cientistas acham que algo completamente diferente está acontecendo. Independentemente disso, “Estou animado para ver a próxima geração de modelos nascendo disso”, disse Grieves.
E a principal lição permanece verdadeira: que “na natureza, provavelmente, o padrão não se cristaliza perfeitamente na maioria das vezes”, disse Jeffery. “Não acho que seja um estado natural para uma célula da grade.”
“Ficamos um pouco cativados pela regularidade espacial que vemos nas células da grade, mas isso é apenas um problema secundário, na verdade”, acrescentou ela. “Não é a coisa mais interessante sobre eles.”
A regularidade perfeita é importante
Mas se a regularidade global não é a característica definidora comum das células da grade em diferentes circunstâncias, os cientistas têm opiniões amplas sobre o que é. Ulanovsky, por exemplo, pensa que são as distâncias características entre os campos de disparo das células que sua equipe observou. Jeffery pensa que é a forma discreta como as células disparam: mesmo que não seja perfeitamente periódico, ainda pode permitir que o cérebro mantenha representações espaciais (e talvez mais abstratas) separadas. Fiete enfatiza a capacidade das células da grade de integrar informações sobre movimento e velocidade.
Edvard Moser, neurocientista da Universidade Norueguesa de Ciência e Tecnologia e um dos descobridores do prêmio Nobel de células da grade, acredita que sua ordem global e periodicidade ainda são o que as define. Ele e seus colegas mostraram recentemente que mesmo as células da grade que parecem disparar em padrões distorcidos e não periódicos em 2D mantêm as mesmas correlações com outras células da grade em diferentes ambientes e estados cerebrais, preservando uma grade intrínseca.
“Acho que a atividade da estrutura interna é sempre precisa”, disse Moser. “É algo sobre o mapeamento para o meio ambiente que não é tão preciso”.
Da mesma forma, Lisa Giocomo, neurocientista da Universidade de Stanford, pensa que a quebra da estrutura de longo alcance na atividade das células da grade sugere que as células podem codificar variáveis diferentes da posição espacial, como uma pista visual ou a posição do olho do animal como ele examina o meio ambiente. “Se você soubesse o que era essa variável latente, poderia ver mais estrutura”, disse ela.
Na verdade, os resultados sugerem não apenas que as células da grade podem estar codificando variáveis não espaciais adicionais, mas que também podem estar desempenhando um papel maior em processos não espaciais – particularmente a memória. Normalmente, a memória é a competência do hipocampo, que agrupa fluxos de informações de várias regiões do cérebro para construir representações de experiências passadas e conhecimentos gerais. Um desses fluxos de informação, talvez fornecendo um componente espacial para as memórias, vem do córtex entorrinal e de suas células da grade. “Há uma divisão de trabalho”, disse Federico Stella, neurocientista do Instituto Donders para Cérebro, Cognição e Comportamento, na Holanda.
Mas “se essas células da grade não forem tão perfeitas … elas estão turvando as águas”, acrescentou. É por isso que Stella favorece uma interpretação diferente das descobertas de Ulanovsky e Jeffery: que as células da grade podem desempenhar um papel mais integral na formação, processamento e consolidação da memória do que normalmente é dado crédito. “Pode-se pensar no córtex entorrinal medial como um sistema de memória próprio”, disse ele.
Isso abre a possibilidade de que outras regiões do cérebro possam estar processando memórias em paralelo também – que o fluxo de tais informações seja complexo e possa envolver outros tipos de neurônios que não receberam tanta atenção quanto as células da grade. Também implica que outros processos de memória, incluindo reprodução e reativação no hipocampo, podem precisar ser entendidos no contexto do córtex entorrinal e das células da grade também.
Afastar-se de pensar sobre a hexagonalidade periódica das células da grade pode levar a muitos insights mais importantes. Mas embora “seja verdade que nossa fixação em buscar a regularidade perfeita certamente poderia ter nos levado a perder algumas coisas”, disse Fiete, “acho que a periodicidade da resposta das células da grade foi um presente.” Permitiu aos pesquisadores restringir seus modelos e orientar a busca por mecanismos e funções potenciais.
E “realmente parece sugerir que 2D é muito especial, não é?” Fiete adicionado. “É de alguma forma privilegiado.” Isso pode ser porque, mesmo quando os animais navegam no espaço tridimensional, eles estão principalmente aderindo a algo próximo a um plano 2D: até mesmo morcegos e peixes preferem alturas ou profundidades nas quais se movem. As descobertas 2D também podem oferecer um vislumbre das origens do sistema de grade – em quais partes evoluíram primeiro, e como o mesmo sistema foi então cooptado para formar outras representações, com modificações.
“Foi muito importante descobrir primeiro que essas células podem ficar muito perfeitas”, disse Stella. Agora, porém, a questão é perguntar: “O que essas células podem fazer de qualquer maneira, mesmo sem este nível de simetria?”
O novo trabalho em 3D “certamente não tornou a vida conceitualmente muito mais fácil”, disse Fiete – mas para ela, é aí que está a diversão. “O cérebro tem tantas surpresas para nós. Aqui está este sistema que você meio que entende, e é ordenado – e o cérebro simplesmente joga uma bola curva. ”
Publicado em 16/10/2021 23h36
Artigo original:
Estudos originais:
- https://www.nature.com/articles/s41586-021-03783-x
- https://www.nature.com/articles/s41593-021-00907-4