As etapas químicas em um importante processo de modificação celular que adiciona uma etiqueta química a alguns RNAs foram reveladas em um novo estudo. Interferir nesse processo em humanos pode levar a doenças neuronais, diabetes e câncer. Uma equipe de pesquisa, liderada por químicos da Penn State, fez imagens de uma proteína que facilita essa modificação do RNA em bactérias, permitindo aos pesquisadores reconstruir o processo. Um artigo que descreve o processo de modificação aparece em 15 de setembro na revista Nature.
Os RNAs de transferência (tRNA) são os RNAs que “lêem” o código genético e o traduzem em uma sequência de aminoácidos para formar uma proteína. A adição de uma etiqueta química – um grupo de metilsulfureto – a um local específico em alguns tRNAs melhora sua capacidade de traduzir o RNA mensageiro em proteínas. Quando esse processo de modificação – chamado de metiltiolação – não ocorre adequadamente, erros podem ser incorporados às proteínas resultantes, o que em humanos pode levar a doenças neuronais, câncer e aumento do risco de desenvolver diabetes tipo 2.
“A metiltiolação é onipresente em bactérias, plantas e animais”, disse Squire Booker, bioquímico da Penn State e investigador do Howard Hughes Medical Institute que liderou a equipe de pesquisa. “Neste estudo, determinamos a estrutura de uma proteína chamada MiaB para entender melhor seu papel em facilitar esse importante processo de modificação em bactérias.”
A proteína MiaB dos uniformes da bactéria Bacteroides é um membro da família de enzimas radical SAM (S-adenosilmetionina). As enzimas SAM radicais normalmente usam um de seus próprios clusters de ferro-enxofre para converter uma molécula de SAM em um “radical livre” que ajuda a levar a reação adiante. Ao contrário da maioria das outras enzimas SAM radicais, MiaB contém dois aglomerados de ferro-enxofre: um aglomerado SAM radical e um aglomerado auxiliar, onde ocorre a maior parte da química complexa.
A imagem do MiaB em ação com moléculas de SAM e tRNA em vários pontos durante a metiltiolação permitiu aos pesquisadores inferir as etapas químicas durante o processo de modificação. Primeiro, uma molécula de SAM doa seu grupo metil para o aglomerado auxiliar de ferro-enxofre em MiaB.
“A fonte do átomo de enxofre ligado ao tRNA tem sido controversa, mas nossas estruturas revelam que um grupo metil do SAM se liga a um átomo de enxofre no aglomerado de ferro-enxofre auxiliar de MiaB”, disse Olga Esakova, professora assistente de pesquisa em química na Penn Estado e primeiro autor do artigo. “Este grupo metil e o enxofre ao qual ele se liga no MiaB são, em última análise, o que transfere para o tRNA, mas algumas etapas adicionais ocorrem antes que o tRNA possa aceitar o grupo metiltio.”
A adição de um elétron fragmenta uma segunda molécula de SAM em um radical livre. O radical, em última análise, obtém um átomo de hidrogênio do tRNA, que é substituído pelo grupo metiltio no MiaB.
“Inicialmente, o hidrogênio no tRNA não está posicionado de forma que permita tanto o acesso ao radical que o remove quanto o acesso ao grupo metiltio que precisa ser transferido, porque o hidrogênio e os átomos anexados próximos estão todos alinhados no mesmo avião “, disse Booker. “Nossas estruturas mostram que o grupo metiltio no cluster auxiliar de MiaB induz uma mudança na geometria naquele ponto no tRNA que sofre metiltiolação, que muda para uma forma mais tetraédrica, com o hidrogênio em uma posição ideal para ser arrancado pelo radical e o grupo metiltio em uma posição ideal para a transferência subsequente. ”
O resultado dessas etapas é o tRNA com o grupo metiltio adicionado e uma modificação bem-sucedida.
Em seguida, os pesquisadores esperam identificar como o cluster auxiliar é reconstruído após cada rotação para que o processo possa prosseguir por várias rodadas. Eles também estão investigando proteínas análogas que desempenham um papel semelhante no processo de modificação em humanos.
Publicado em 17/09/2021 06h35
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