A forma como o sistema imunológico responde à lesão em muitos órgãos e tecidos permite e possibilita seu reparo e regeneração. No entanto, para algumas espécies, como os humanos, os danos a órgãos como o cérebro, a medula espinhal ou o coração são irreversíveis. Imagine se pudéssemos regenerá-los. Para os candidatos e receptores de transplante de órgãos, a espera estressante pela “chamada” ou a necessidade vitalícia de medicamentos imunossupressores não seria mais necessária.
Uma nova pesquisa do Stowers Institute for Medical Research usou o peixe-zebra altamente regenerativo para investigar o tempo e os programas genéticos dos macrófagos, um tipo de glóbulo branco, no reparo e regeneração de um órgão sensorial do peixe-zebra. Compreender como o sistema imunológico responde à lesão, primeiro induzindo inflamação imediatamente seguida por uma resposta anti-inflamatória, fornece conhecimento inestimável para projetar imunoterapias direcionadas que podem ser aplicáveis no combate a condições humanas como perda auditiva ou surdez, danos cardíacos ou da medula espinhal.
Recentemente publicado na Nature Communications em 20 de setembro de 2022, o pesquisador de pós-doutorado Nicolas Denans, Ph.D., no laboratório da investigadora de Stowers Tatjana Piotrowski, Ph.D., descobriu um novo paradigma anti-inflamatório de macrófagos. Em vez da visão estabelecida de que os estados de ativação anti-inflamatórios para macrófagos estão ligados a apenas um tipo de via de sinalização, Denans descobriu que a mesma população pode e deve passar por cada um dos três estados anti-inflamatórios para a regeneração de órgãos.
“A regeneração de órgãos oferece uma excelente oportunidade para estudar o sistema imunológico e investigar por que algumas espécies podem regenerar órgãos como o coração ou membros ausentes, enquanto outros, como os humanos, não”, disse Piotrowski.
As células ciliadas dos órgãos sensoriais do peixe-zebra são um sistema ideal para investigar os caminhos e os tipos de células envolvidos na regeneração, pois são facilmente destruídos com antibióticos e começam a se regenerar em cinco horas. Isso permitiu que os pesquisadores identificassem o momento exato e os programas genéticos para cada estado de ativação de macrófagos anti-inflamatórios.
“Nossa hipótese é que os macrófagos humanos não recebem o ‘coquetel’ de ativação química adequada para instruir os processos pró-regenerativos”, disse Denans. “Identificar a receita molecular da ativação de macrófagos no peixe-zebra pode um dia nos permitir projetar imunoterapias regenerativas em humanos”.
Essenciais para a regeneração de órgãos, os macrófagos, que em latim se traduz literalmente como “grandes comedores”, engolem partículas estranhas como células mortas e bactérias e usam enzimas para digeri-las. Além de seu apetite culinário, essas células sinalizam vias pró e anti-inflamatórias para secretar substâncias químicas ou citocinas para recrutar tipos adicionais de glóbulos brancos ou desencadear vias anti-inflamatórias para reparo celular e tecidual.
Investigar macrófagos em alta resolução espacial e em vários pontos de tempo espaçados durante a morte e regeneração das células ciliadas sensoriais do peixe-zebra foi fundamental. Pela primeira vez, o estudo demonstra que uma única população desse tipo de célula transita sequencialmente e independentemente por três estados anti-inflamatórios diferentes, cada um com sua própria assinatura molecular e genética.
“A nova evidência é um recurso valioso para estudos comparativos sobre os programas genéticos envolvidos no reparo e regeneração mediada por macrófagos”, disse Denans. “Em outras palavras, diferentes tipos de lesões podem induzir diferentes tipos de respostas inflamatórias. Queremos decifrar se essa “linguagem” é universal ou se há uma variedade de dialetos.”
Embora o estudo marque a primeira vez que os estados sequenciais de macrófagos foram resolvidos com precisão extraordinária, comparações preliminares com vias relatadas anteriormente em diferentes órgãos e espécies sugerem que esse mecanismo provavelmente é conservado.
“Quando você olha com mais detalhes, os macrófagos não são apenas necessários para iniciar a regeneração, mas também interagem com o cérebro, comunicando-se com as células nervosas para restabelecer e manter as sinapses necessárias para o funcionamento adequado dos órgãos após a regeneração”, disse Piotrowski.
A equipe espera que estudos adicionais baseados nesta nova descoberta possam fornecer a base para projetar imunoterapias personalizadas para diminuir a doença, talvez permitindo maiores habilidades regenerativas em animais com regeneração limitada, como humanos.
“Esta é apenas uma de uma série de etapas para entreter a ideia de desenvolver imunoterapias regenerativas em humanos”, disse Denans.
Outros autores incluem Nhung T. T. Tran, Madeleine Swall, Daniel C. Diaz e Jillian Blanck.
Publicado em 21/09/2022 13h11
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