Pela primeira vez, um estudo liderado por Julian Chen e seu grupo na Escola de Ciências Moleculares da Universidade Estadual do Arizona e no Centro para o Mecanismo da Evolução do Instituto Biodesign, descobriu uma via sem precedentes que produz RNA da telomerase a partir de um RNA mensageiro codificador de proteínas, mRNA).
O dogma central da biologia molecular especifica a ordem na qual a informação genética é transferida do DNA para produzir proteínas. Moléculas de RNA mensageiro transportam a informação genética do DNA no núcleo da célula para o citoplasma onde as proteínas são produzidas. O RNA mensageiro atua como mensageiro para construir proteínas.
“Na verdade, existem muitos RNAs (ácidos ribonucleicos) que não são usados para produzir proteínas”, explicou Chen. “Cerca de 70 por cento do genoma humano é usado para fazer RNAs não codificantes que não codificam sequências de proteínas, mas têm outros usos”.
O RNA da telomerase é um dos RNAs não codificantes que se monta junto com as proteínas da telomerase para formar a enzima telomerase. A telomerase é crucial para a imortalidade celular no câncer e nas células-tronco. Neste estudo, o grupo de Chen mostra que um RNA da telomerase fúngica é processado a partir de um mRNA codificador de proteínas, em vez de ser sintetizado independentemente.
“Nossa descoberta deste artigo é uma mudança de paradigma. A maioria das moléculas de RNA são sintetizadas independentemente e aqui descobrimos um mRNA de dupla função que pode ser usado para produzir uma proteína ou para fazer um RNA de telomerase não codificante, o que é realmente único”, disse Chen. “Precisaremos fazer muito mais pesquisas para entender o mecanismo subjacente de uma via de biogênese de RNA tão incomum”.
A pesquisa básica sobre o metabolismo e regulação do mRNA levou a importantes aplicações médicas. Por exemplo, várias vacinas COVID-19 usam RNA mensageiro como meio de produzir proteínas de pico viral. Nessas vacinas, as moléculas de mRNA são eventualmente degradadas e então absorvidas pelo nosso corpo.
Esta nova abordagem tem vantagens sobre as vacinas de DNA que correm o risco potencial de serem incorporadas de forma deletéria e permanente ao nosso DNA. A descoberta da biogênese de mRNA de dupla função neste trabalho pode levar a formas inovadoras de fazer futuras vacinas de mRNA.
Neste estudo, o grupo de Chen descobriu o inesperado RNA da telomerase derivado de mRNA no organismo fúngico modelo Ustilago maydis ou carvão de milho. O carvão do milho, também chamado de trufa mexicana, é comestível e adiciona um delicioso efeito umami a muitos pratos, por exemplo, tamales e tacos. O estudo da biologia do RNA e dos telômeros no carvão do milho pode fornecer oportunidades para encontrar novos mecanismos para o metabolismo do mRNA e a biogênese da telomerase.
Por que estudar o RNA da telomerase?
O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina foi concedido em 2009 “pela descoberta de como os cromossomos são protegidos pelos telômeros e pela enzima telomerase”. A telomerase foi isolada pela primeira vez de um organismo unicelular que vive na escória da lagoa. Como se descobriu mais tarde, a telomerase existe em quase todos os organismos eucarióticos, incluindo humanos, e desempenha um papel crucial no envelhecimento e no câncer. Os cientistas estão lutando para descobrir maneiras de utilizar a telomerase para tornar as células humanas imortais.
As células humanas típicas são mortais e não podem se renovar para sempre. Conforme demonstrado por Leonard Hayflick há meio século, as células humanas têm um tempo de vida replicativo limitado, com as células mais velhas atingindo esse limite mais cedo do que as células mais jovens. Este “limite Hayflick” da vida celular está diretamente relacionado ao número de repetições únicas de DNA encontradas nas extremidades dos cromossomos portadores de material genético. Essas repetições de DNA fazem parte das estruturas de proteção, denominadas “telômeros”, que protegem as extremidades dos cromossomos de rearranjos de DNA indesejados e injustificados que desestabilizam o genoma.
Cada vez que a célula se divide, o DNA telomérico encolhe e eventualmente falhará em proteger as extremidades dos cromossomos. Essa redução contínua do comprimento dos telômeros funciona como um “relógio molecular” que faz a contagem regressiva até o final do crescimento celular.
A diminuição da capacidade de crescimento das células está fortemente associada ao processo de envelhecimento, com a redução da população celular contribuindo diretamente para a fraqueza, doença e falência de órgãos.
Contrariar o processo de encolhimento dos telômeros é a telomerase, a enzima que detém a chave para retardar ou mesmo reverter o processo de envelhecimento celular. A telomerase compensa o envelhecimento celular alongando os telômeros, adicionando de volta as repetições de DNA perdidas para adicionar tempo à contagem regressiva do relógio molecular, estendendo efetivamente a vida útil da célula.
A telomerase alonga os telômeros sintetizando repetidamente repetições de DNA muito curtas de seis nucleotídeos – os blocos de construção do DNA – com a sequência “GGTTAG” nas extremidades do cromossomo a partir de um modelo localizado dentro do componente de RNA da própria enzima.
O encolhimento gradual dos telômeros afeta negativamente a capacidade replicativa das células-tronco humanas, as células que restauram tecidos danificados e/ou reabastecem órgãos envelhecidos em nossos corpos. A atividade da telomerase em células-tronco adultas apenas retarda a contagem regressiva do relógio molecular e não imortaliza completamente essas células. Portanto, as células-tronco adultas ficam exaustas em indivíduos idosos devido ao encurtamento do comprimento dos telômeros, o que resulta em tempos de cicatrização aumentados e degradação do tecido orgânico de populações de células inadequadas.
Aproveitando todo o potencial da telomerase
Compreender a regulação e limitação da enzima telomerase tem a promessa de reverter o encurtamento dos telômeros e o envelhecimento celular com o potencial de prolongar a vida humana e melhorar o bem-estar dos idosos.
Doenças humanas que incluem disceratose congênita, anemia aplástica e fibrose pulmonar idiopática têm sido geneticamente ligadas a mutações que afetam negativamente a atividade da telomerase e/ou aceleram a perda do comprimento dos telômeros. Esse encurtamento acelerado dos telômeros assemelha-se muito ao envelhecimento prematuro, com aumento da deterioração dos órgãos e redução da expectativa de vida do paciente causada por populações de células-tronco criticamente insuficientes. O aumento da atividade da telomerase é aparentemente o meio mais promissor de tratar essas doenças genéticas.
Embora o aumento da atividade da telomerase possa trazer juventude às células envelhecidas e curar doenças prematuras semelhantes ao envelhecimento, muito de uma coisa boa pode ser prejudicial para o indivíduo. Assim como as células-tronco jovens usam a telomerase para compensar a perda de comprimento dos telômeros, as células cancerígenas empregam a telomerase para manter seu crescimento aberrante e destrutivo. Aumentar e regular a função da telomerase terá que ser realizado com precisão, percorrendo uma linha estreita entre o rejuvenescimento celular e um risco aumentado de desenvolvimento de câncer.
Diferentemente das células-tronco humanas, as células somáticas constituem a grande maioria das células do corpo humano e carecem de atividade da telomerase. A deficiência de telomerase de células somáticas humanas reduz o risco de desenvolvimento de câncer, pois a telomerase alimenta o crescimento descontrolado de células cancerígenas. Portanto, drogas que aumentam a atividade da telomerase indiscriminadamente em todos os tipos de células não são desejadas. Drogas de moléculas pequenas podem ser rastreadas ou projetadas para aumentar a atividade da telomerase exclusivamente nas células-tronco para tratamento de doenças, bem como terapias antienvelhecimento, sem aumentar o risco de câncer.
O estudo da biogênese do RNA da telomerase no carvão do milho pode revelar novos mecanismos para a regulação da telomerase e oferecer novas direções sobre como modular ou projetar a telomerase humana para inovações no desenvolvimento de terapias antienvelhecimento e anticâncer.
Este estudo, “Biogênese do RNA da telomerase a partir de um precursor de mRNA codificador de proteína”, acaba de ser publicado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences. A equipe da ASU inclui os primeiros autores, o pós-doutorando Dhenugen Logeswaran e o ex-professor assistente de pesquisa Yang Li, o estudante de doutorado Khadiza Akhter, o ex-pós-doutorado Joshua Podlevsky (atualmente no Sandia National Labs, Albuquerque, Novo México) e dois estudantes de graduação Tamara Olson e Katherine Fosberg.
Chen também comentou sobre o calibre dos alunos de graduação da ASU, Tamara Olson e Katherine Fosberg, que trabalhavam em seu laboratório há mais de um ano. “Eles passaram muito tempo no laboratório e estavam totalmente envolvidos em nossa pesquisa.”
Publicado em 05/10/2022 08h16
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