Não se deixe enganar pelos nomes sedentos de sangue das células imunológicas. Pesquisas crescentes mostram que as células também ajustam os tecidos e ajudam o corpo a curar.
Após um ataque cardíaco, os pacientes recebem cada vez mais a opção de terapia com células-tronco, na qual as células-tronco da medula óssea são injetadas no coração para ajudá-lo a curar. Os céticos, no entanto, apontam que faltam evidências sólidas dos benefícios da terapia: ela trabalhou modestamente em alguns estudos com animais, mas sua eficácia é incerta, e os cientistas só conseguiram imaginar como ela ajuda e se isso de fato acontece.
Em novembro passado, uma equipe de cardiologistas se propôs a esclarecer esse tratamento controverso. Em vez disso, seu trabalho encontrou evidências de que algumas células do sistema imunológico desempenham um papel nutritivo e curador, que está longe de ser chamado como protetores sanguinários do corpo.
Cientistas e médicos do Hospital Infantil de Cincinnati, liderados por Jeffery Molkentin, injetaram primeiro células-tronco em ratos cujos corações foram temporariamente privados de oxigênio para imitar um ataque cardíaco. Seus corações mostraram alguma inflamação transitória das injeções, mas os ratos se recuperaram um pouco melhor do que aqueles que receberam um placebo. Ainda assim, era possível que a inflamação, e não as células-tronco, contribuísse para a melhoria: “Qualquer bom imunologista lhe dirá, você precisa de uma resposta inflamatória para obter a cura”, disse Molkentin.
Para descobrir, a equipe injetou um segundo conjunto de camundongos danificados pelo coração com zymosan, um produto químico que induz a inflamação, em vez de células-tronco – e eles viram a mesma melhoria na função cardíaca. Finalmente, eles injetaram apenas pedaços de células mortas, o que faria nada mais do que levar o sistema imunológico a se infiltrar no tecido e limpar os detritos. Eles descobriram que mesmo isso melhorava a função cardíaca.
O benefício protetor do tratamento não veio de um efeito regenerativo das células-tronco, descobriram os pesquisadores. Em vez disso, veio da resposta imune inflamatória, que parecia criar o que Molkentin chama de “uma segunda onda de cura”.
O estudo de Molkentin é o mais recente de uma avalanche de artigos na última década, mostrando que certas células imunológicas se encarregam de papéis não relacionados ao combate a doenças. O fenômeno não se limita ao coração. Essas células imunes, muitas das quais residem permanentemente em tecidos específicos, foram identificadas como participantes de uma série de atividades biológicas, incluindo a regulação dos batimentos cardíacos, a estabilização da gravidez e até o desenvolvimento do cérebro.
Mais do que assassinos de elite
A nomenclatura do sistema imunológico é repleta de rótulos celulares adequados para guerreiros ferozes e prontos para a batalha. O nome grego “macrófago”, por exemplo, se traduz em “grande comedor” e evoca imagens de células rotundas e vorazes devorando os pedaços de detritos que flutuam ao seu redor. Os linfócitos “natural killer” (NK) parecem assassinos de elite navegando pela corrente sanguínea, captando com facilidade as células causadoras de doenças.
“Quando os nomes eram dados às células do sistema imunológico, isso sempre acontecia no que eles faziam para nos proteger”, disse Muzlifah Haniffa, imunologista e pesquisador de genômica de células únicas da Universidade de Newcastle. Haniffa publicou recentemente um atlas do desenvolvimento do sistema de produção de sangue no feto humano como parte do projeto Human Cell Atlas, que visa desenvolver um mapa abrangente que catalogue todos os tipos de células do corpo humano. Ela acredita que os nomes que demos às células imunológicas podem tê-las marcado e nos impedido de entender toda a sua gama de habilidades.
Considere o macrófago. É um tipo de fagócito – literalmente uma “célula que come” – descrita e nomeada em 1882 pela bióloga russa Elie Metchnikoff. Metchnikoff achava que as estrelas do mar podiam se livrar de corpos estranhos; assim, como um experimento, ele inseriu um espinho de rosa em uma larva transparente da estrela do mar. Olhando através do microscópio primitivo em sua mesa, ele observou as células fagocíticas famintas se arrastando em direção ao espinho, cercando-o e devorando-o.
Metchnikoff não assumiu imediatamente que esses fagócitos são especializados apenas no combate a doenças e na remoção de patógenos. Treinado como biólogo evolucionário, ele sabia que organismos simples geralmente tinham células relativamente não especializadas. Portanto, ele supôs que os fagócitos realizavam uma variedade de outros trabalhos biológicos básicos que moldavam e mantinham a função saudável dos tecidos normais do animal.
Mas a imunologia era um campo altamente contencioso naqueles dias, e Metchnikoff, que era considerado impetuoso e difícil, não foi levado a sério a princípio por seus colegas. Muitos deles acreditavam que os anticorpos e outras substâncias no plasma sanguíneo, não nas células, eram os principais agentes da imunidade. Anos antes da pesquisa subsequente substanciar os conceitos de imunologia celular de Metchnikoff, ele foi reconhecido por seu trabalho no macrófago, que rapidamente se tornou um dos protagonistas do sistema imunológico. (Em 1908, ele e Paul Ehrlich dividiram um Prêmio Nobel por seus estudos separados sobre as bases da imunidade.)
O século seguinte trouxe alguns dos maiores avanços na medicina e imunologia e, em meio à exuberante fanfarra por essas descobertas, os papéis não imunológicos que Metchnikoff sugerira para o macrófago desapareceram em segundo plano. Mas agora, devido aos avanços na imunologia e no seqüenciamento de RNA unicelular, esses papéis estão voltando ao foco.
O coração da matéria
Metchnikoff provavelmente teria achado o estudo do coração de Molkentin válido. As células que forneceram o impulso de cura para os corações dos ratos são um subconjunto do que é chamado de “macrófagos residentes em tecidos”.
Ao contrário dos macrófagos que circulam no sangue e procuram patógenos, essas células migram para o coração ainda durante o desenvolvimento embrionário e permanecem lá pelo resto de suas vidas. Nos últimos dez anos, acumulou-se evidência de que eles desempenham uma variedade de tarefas, como auxiliar na maturação da vasculatura coronariana e manter um batimento cardíaco adequado.
“Eles estão realizando atividades que normalmente não estão associadas à imunologia, como ajudar a remodelar os tecidos e mudar em resposta a tensões, reparar ou regenerar ou até conduzir eletricidade”, disse Kory Lavine, professora assistente de medicina na Universidade de Washington. Faculdade de Medicina em St. Louis.
Lavine obteve algumas das primeiras idéias sobre as origens de macrófagos residentes em tecidos no coração enquanto estudava transplantes cardíacos incompatíveis com sexo – casos em que o coração de uma doadora foi a um receptor masculino ou vice-versa. Nos tecidos das biópsias, ele pôde ver que os macrófagos no coração eram do doador original, o que significava que eles permaneceram no coração durante a vida útil do órgão.
Em 2014, Lavine publicou um artigo mostrando que, quando um coração embrionário é danificado, essas células podem reparar e regenerar o tecido. Então, em 2016, seu grupo apresentou evidências de que os macrófagos CCR no coração esculpem ativamente o layout maduro dos vasos sanguíneos do órgão. Durante o desenvolvimento embrionário, os vasos sanguíneos são depositados no coração antes que o sangue comece a circular. Quando o fluxo sanguíneo começa, no entanto, os vasos são eliminados, de modo que apenas as melhores rotas sejam mantidas. Lavine descobriu que os macrófagos CCR são parte integrante desse processo.
Alguns anos atrás, uma pesquisa foi publicada mostrando que os macrófagos são abundantes em uma região eletricamente condutora do coração conhecida como nó atrioventricular (AV), que conecta as câmaras cardíacas chamadas átrios e ventrículos em camundongos e seres humanos. Os macrófagos no AV são alongados, com projeções que ampliam seu alcance. Quando os cientistas criaram camundongos que não possuíam essas células, eles encontraram atrasos significativos na condução de sinais elétricos através do nó AV. Quando eles bloquearam quimicamente a atividade desses macrófagos, eles testemunharam o “bloqueio AV”, um comprometimento do sinal elétrico que viaja dos átrios para os ventrículos.
Ainda não está claro como os macrófagos auxiliam a condução, mas parece que a presença deles inicia os sinais de disparo das células cardíacas para viajar mais rapidamente. A descoberta tem agora cientistas investigando se anormalidades nos macrófagos cardíacos podem levar a arritmias em humanos.
O coração não é único. De fato, a maioria dos tecidos e órgãos do corpo possui seu próprio cache de macrófagos residentes em tecidos. Verificou-se que eles desempenham funções-chave, como se fossem parte do órgão em que residem. No cérebro, por exemplo, eles removem axônios e ajudam na poda de sinapses durante o desenvolvimento. Aqueles no tecido adiposo ajudam a regular o calor do corpo. Verificou-se até que os macrófagos auxiliam na reciclagem de ferro no baço e no fígado.
De assassinos a construtores
Se os macrófagos são os maiores multitarefas do sistema imunológico, as células assassinas naturais são as mais mal nomeadas. As células NK foram identificadas pela capacidade de destruir células tumorais em contato, explodindo-as com produtos químicos que induzem apoptose ou suicídio celular. Eles são jogadores poderosos no arsenal defensivo do sistema imunológico.
Mas quase desde o momento da descoberta, os cientistas notaram que as subpopulações dessas células NK residem em período integral no fígado, pele, rim e útero. E ao contrário de seus primos mortais, essas células não matam.
No útero, as células NK representam 70% dos glóbulos brancos durante a primeira metade da gravidez. As primeiras experiências com ratos mostraram que, quando essas células NK uterinas eram isoladas e colocadas contra células de linfoma de camundongo – um adversário natural – elas não possuíam os poderes de combate ao câncer de seus irmãos do sistema imunológico. Essa revelação levou os cientistas a perguntar o que exatamente as células NK estavam fazendo lá.
Os primeiros trabalhos da cientista pioneira Anne Croy, da Queen’s University, apontaram uma resposta. O cientista canadense, que foi treinado como veterinário, estudou a gravidez e o sistema imunológico em ratos. Ela notou que essas células tendiam a se reunir na extremidade da interface materno-fetal em camundongas grávidas, onde a placenta se encontra com o revestimento do útero. Esse fato levou-a a supor que as células NK estavam envolvidas na remodelação dos vasos sanguíneos no útero.
“Qualquer bom imunologista lhe dirá que você precisa de uma resposta inflamatória para obter a cura.”
Jeffery Molkentin, Hospital Infantil de Cincinnati
Durante a gravidez, as células fetais “remodelam” as artérias maternas no útero, para que não respondam mais aos sinais de luta ou fuga da mãe. Imagine uma camundonga grávida sendo perseguida por um gato (ou uma mulher grávida fugindo de um tigre): a adrenalina que ela experimenta faz os vasos sanguíneos de seus órgãos encolherem e desviar sangue de seus músculos para ajudá-la a escapar. Mas essas mudanças podem ser prejudiciais e possivelmente letais para um feto em seu útero, privando-o de sangue, oxigênio e nutrientes que ele fornece. A evolução criou esse mecanismo de remodelação como proteção contra essa resposta fisiológica a uma crise.
Em um conjunto de experiências marcantes, Croy mostrou que as células NK uterinas controlam as alterações vasculares que ocorrem durante a gravidez por meio de substâncias que secretam em seus grânulos. Nas células NK que circulam pelo corpo, grânulos semelhantes normalmente são preenchidos com um coquetel de toxinas de um assassino, mas nas células NK uterinas, eles carregam fatores de crescimento e quimiocinas (moléculas mensageiras) que atraem outras células. Uma vez liberadas, essas moléculas atraem células endoteliais e trofoblastos, que são células fetais da placenta que também podem remodelar os vasos sanguíneos no útero.
“Em vez de serem assassinos, eles são realmente construtores”, disse Francesco Colucci, imunologista da Universidade de Cambridge, sobre as células NK. Colucci publicou uma pesquisa mostrando que as células NK uterinas regulam até que ponto as células fetais podem invadir o útero, e agora ele está usando técnicas de seqüenciamento de RNA para caracterizar diferentes tipos de células NK uterinas (como descrito em um artigo publicado na Nature Communications in final de janeiro).
“As células assassinas naturais estão realmente desempenhando um papel no apoio à gravidez saudável, mas isso não tem nada a ver com a matança”, disse Haniffa. Em 2018, Haniffa e colegas publicaram um mapa da interface materno-fetal com resolução de célula única que revelou a atividade gênica dessas células NK, elucidando ainda mais sua destreza.
Mapeando uma teoria
Assassinos naturais (Natural Killers – NK) e macrófagos são alguns dos exemplos mais bem caracterizados de células imunológicas multitarefas, mas existem muitos mais. As células T reguladoras, ou Tregs, um subconjunto dos linfócitos T, modulam a resposta imune. Mas eles demonstraram estar envolvidos em outros processos tão diversos quanto o crescimento do cabelo na pele e a regulação da insulina no tecido adiposo. As células linfóides inatas – linfócitos que não expressam os mesmos receptores de antígeno que as células B e T – estão envolvidas no metabolismo e até na função saudável do sistema nervoso. Além disso, combinações dessas células foram observadas no crosstalk com células-tronco, ajudando a manter a regeneração dos tecidos que se revezam constantemente como a pele e o revestimento intestinal.
“Quando os nomes eram dados às células do sistema imunológico, estava sempre no contexto do que eles faziam para nos proteger.”
Museu Haniffa, Universidade de Newcastle
“Durante muito tempo, as pessoas pensaram no sistema imunológico como basicamente o que está no seu sangue”, disse Haniffa. “Então eles perceberam que seu sistema imunológico não existe apenas no seu sangue, existe em todos os tecidos”. Além disso, as células do sistema imunológico incorporadas nos tecidos e até na microbiota estão em comunicação. As células do cérebro chamadas microglia tradicionalmente não são reconhecidas como parte do sistema imunológico, mas consomem resíduos celulares como macrófagos. Eles também demonstraram responder aos sinais da microbiota intestinal. “Deveríamos ver o sistema imunológico como uma matriz que existe em todo o corpo”, disse Haniffa.
Aviv Regev, um biólogo computacional do Broad Institute que ajudou a lançar o Atlas de Células Humanas, ecoa esses pensamentos. Você pode pensar nas células imunológicas como um dos principais sistemas sensoriais do corpo, juntamente com o sistema nervoso, ela disse: “Muitas vezes pensamos em [células imunes] em termos funcionais mais restritos, mas cada vez mais percebemos que seus papéis são mais amplos”.
Haniffa quer explorar o papel do sistema imunológico no desenvolvimento embrionário. Em outubro passado, ela e seus colegas publicaram um estudo na Nature que detalhava a atividade gênica em células individuais do sistema sanguíneo em desenvolvimento e do sistema imunológico de um embrião humano. Eles criaram perfis de mais de 200.000 células do saco vitelino embrionário, fígado, pele e rins em vários pontos entre a sétima e a 17ª semana de desenvolvimento. O trabalho foi um marco, pois foi o primeiro esforço para mapear o desenvolvimento dos sistemas imunológico e sanguíneo humano, incluindo glóbulos vermelhos e brancos, com resolução de célula única.
Segundo Shruti Naik, biólogo de células-tronco e pesquisador de células únicas da Universidade de Nova York, “este artigo tem enormes implicações” para o nosso “entendimento não apenas da gestação humana, mas de erros inatos na imunidade e nos distúrbios do desenvolvimento”.
Haniffa descobriu que um grande número de células imunológicas estava presente muito cedo no desenvolvimento humano, o que ela acha que poderia significar que as células têm um papel importante a desempenhar no desenvolvimento dos tecidos. Ela ressalta que os mastócitos, tradicionalmente envolvidos em reações alérgicas, aparecem no saco vitelino durante o primeiro trimestre. Por que eles estariam lá quando a alergia não é tipicamente um problema para embriões? Mas os mastócitos também foram implicados no desenvolvimento de vasos sanguíneos no câncer, então Haniffa se pergunta se eles também podem ter algo a ver com a formação saudável de vasos sanguíneos.
Regev observa que ainda são necessárias mais pesquisas para elucidar as funções dos mastócitos em vários estágios de desenvolvimento. Mas para ela, “a possibilidade de que as células que surgem cedo tenham funções mais diversas no desenvolvimento de tecidos é uma hipótese muito convincente”.
Publicado em 16/02/2020 08h11
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