Como bandidos heterogêneos, certas enzimas envolvidas em câncer e outras doenças também se aniquilam. Um novo estudo revela detalhes de suas folhas mútuas na esperança de que esses comportamentos possam ser alavancados para combater o potencial de doença das enzimas.
Os bandidos são catepsinas, enzimas que normalmente descartam proteínas desnecessárias em nossas células. Mas em cenários prejudiciais, as catepsinas podem promover doenças como câncer, aterosclerose e doenças das células falciformes. Muitos medicamentos experimentais que os inibem, embora eficazes, falharam devido a efeitos colaterais que não puderam ser bem explicados; portanto, os pesquisadores do Instituto de Tecnologia da Geórgia abandonaram o foco comum nas catepsinas únicas para modelar três catepsinas principais como um sistema.
Os pesquisadores descobriram que as catepsinas, denotadas pelas letras K, L e S, não apenas degradam estruturas extracelulares – proteínas fora das células que as sustentam – mas também canibalizam, distraem e desativam uma à outra. As catepsinas são proteases, enzimas que degradam proteínas e, como as catepsinas são proteínas, também podem se degradar.
Catepsina Três Patetas
“A auto-digestão é a minha favorita. Pense nisso: você toma um grupo de catepsina Ks e eles comem um ao outro. Por quê? Porque eles estão mais próximos um do outro do que comeriam”, disse o estudo. investigador principal Manu Platt, professor associado do Departamento de Engenharia Biomédica Wallace H. Coulter na Georgia Tech e Emory University.
Na doença, as catepsinas parecem ser os Três Patetas em uma loja de porcelana, derrubando a loja enquanto se atormentam. Como resultado, no início, quando os pesquisadores da Georgia Tech tentaram influenciar uma única catepsina no grupo, os resultados foram confusos, e os pesquisadores acharam que poderiam estar envolvidos em algo relevante para as falhas misteriosas de drogas do passado.
Através de experimentos de laboratório e cálculos matemáticos, eles chegaram a um modelo computacional que mostrava como as influências individuais se propagam pelo sistema. Eles publicaram o modelo como uma ferramenta on-line que outros pesquisadores podem usar para acionar as três catepsinas em grupos, seus níveis de alvos disponíveis e substâncias químicas inibidoras. A ferramenta contrasta os erros de catepsina com a eficácia da catepsina.
Os pesquisadores publicam seus resultados de pesquisa na revista Proceedings of National Academy of Sciences na semana de 20 de janeiro de 2020. A pesquisa, que adotou uma abordagem de biologia de sistemas, foi financiada pela National Science Foundation e pelo National Institutes of Health.
Perguntas e Respostas
Como as catepsinas dão errado?
As três catepsinas deste estudo são mais conhecidas por sua atividade em organelas celulares chamadas lisossomos em condições saudáveis, onde trabalham como picadores de madeira moleculares para reduzir a proteína a aminoácidos.
“Eles também desempenham funções em tipos específicos de células, como a catepsina S, ajudando o sistema imunológico a reconhecer o que atacar e o que não atacar”, disse Platt.
“Os problemas acontecem quando as catepsinas ficam superexpressas e acabam nos lugares errados. Elas são extremamente poderosas e degradam as proteínas estruturais elastina e colágeno que formam as artérias, tendões, endométrio e muitas estruturas de tecidos”.
“Em ambientes saudáveis, a catepsina K quebra o osso antigo para reciclar o cálcio. Mas quando o câncer de mama ocorre, essas células cancerígenas produzem a catepsina K para destruir o colágeno ao redor do tumor. E isso permite que as células escapem e se metastatizem para o osso”, disse Platt. .
Como essa pesquisa é relevante para o desenvolvimento de medicamentos?
“Estudo catepsinas em doenças como tendinopatia, endometriose, aterosclerose, câncer e doenças das células falciformes”, disse Platt. “Portanto, ter um medicamento no mercado para lidar com catepsinas seria um grande negócio”.
“Muitos medicamentos inibidores de catepsina que falharam em ensaios clínicos foram muito bem direcionados, mas causaram grandes efeitos colaterais, e alguns desses medicamentos inibidores de catepsina nem reagiram de maneira cruzada com outras catepsinas que não estavam direcionadas – o que geralmente é uma coisa boa -, a causa dos efeitos colaterais foi um mistério “, disse Platt. “Ao modelar um sistema de catepsinas, achamos que temos um bom começo para descobrir esse mistério”.
“Se não soubermos como essas catepsinas estão trabalhando umas contra as outras em sistemas complexos, semelhantes à maneira como elas existem em nossos corpos, teremos dificuldade em colocar alguma coisa no armário de remédios para inibi-las”.
O estudo lança idéias sobre novas abordagens para a pesquisa de drogas. Por exemplo, a catepsina S pode ser reforçada estrategicamente em situações em que não é o culpado a decomposição das catepsinas K e L.
O que outros pesquisadores podem esperar do modelo online?
“Eles podem montar seus próprios experimentos e fazer previsões, incluindo o que os inibidores farão, para que possam testar os inibidores em diferentes forças neste sistema”, disse Platt. “Eles podem fazer perguntas que ainda não podem responder experimentalmente e depois testar as previsões do modelo no laboratório”.
O modelo processa entradas variáveis ??nas mudanças resultantes nos níveis de catepsina e nos resultados da degradação e indica se eles foram desativados ou demolidos. Os cenários podem ser exportados como um relatório e uma planilha de dados.
Publicado em 20/01/2020
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