Assim como para maratonistas que completaram uma corrida de 42 quilômetros ou para arbustos que ficaram sem água em uma onda de calor, a exaustão é um fato inevitável da vida. Os cães ficam exaustos depois de pastorear ovelhas; pássaros voltam à noite após um dia exaustivo voando e cantando. O mesmo é verdade para as células T, os burros de carga do sistema imunológico – elas também ficam exaustos.
À medida que mais investigadores voltam sua atenção para esse fenômeno extraordinário – células T cansadas demais para funcionar – uma equipe internacional de investigadores prevê a possibilidade de reverter o esgotamento. O objetivo é revigorar guerreiros celulares que foram derrotados por germes ou ventosas perfurados por células tumorais e desgastados demais para lutar.
A exaustão das células T refere-se à sua disfunção, causada pela estimulação crônica do antígeno. Os antígenos são proteínas de agentes infecciosos ou células tumorais, reconhecidas pelas células T saudáveis como estranhas – e perigosas. Os antígenos são a razão pela qual as células T evitam todos os obstáculos à medida que montam uma resposta imunológica para eliminar os agressores.
Colocar uma resposta poderosa e sustentada pode ter consequências incapacitantes e até fatais. As células T reagem a antígenos estranhos por meio de seus receptores – receptores de células T – ou simplesmente, TCRs. Os receptores reconhecem e respondem aos antígenos por meio de potentes capacidades de sinalização. Mas a superestimulação de antígenos de TCRs – como é comum nas principais infecções persistentes – pode danificar a sinalização de células T e esgotar a capacidade dos TCRs de responder com eficácia às ameaças.
Em uma investigação conjunta envolvendo cientistas dos Estados Unidos e do Japão, os pesquisadores analisaram profundamente a exaustão das células T para descobrir por que e quando ela ocorre. Além disso, eles identificaram uma proteína-chave embutida na superfície das células T, uma proteína transmembrana que serve como um marcador de exaustão das células T. Em condições de fadiga generalizada, a proteína transmembrana, chamada Tim-3, significa singularmente a exaustão das células T, descobriram os cientistas.
A presença dessa proteína transmembrana é uma evidência poderosa de que a exposição persistente e avassaladora ao antígeno resulta na exaustão da sinalização do TCR, até mesmo na deleção de um grande número de células T. Esses guerreiros podem ficar exaustos sob a pressão constante de lutar contra um ofensor que não pode ser facilmente nocauteado.
“Como o receptor transmembrana Tim-3 é aumentado em abundância nas células T exauridas, acredita-se que ele iniba a ativação das células T e está sendo considerado um alvo terapêutico para revigorar as respostas antitumorais”, escreveram os Drs. Lawrence P. Kane e Shunsuke Kataoka, autores de um estudo de exaustão de células T publicado na revista Science Signaling.
Lane é pesquisador da Universidade de Pittsburgh. Kataoka estudou na universidade como estudante de graduação, mas também faz parte da equipe da Asahi Kasei Pharma Corporation em Shizuoka, Japão. Eles trabalharam com uma equipe multidisciplinar na Universidade de Pittsburgh e descobriram que o Tim-3 não apenas serve como um marcador para a exaustão de células T, mas surpreendentemente também estimula algumas células T exauridas a retomar a sinalização.
Usando várias técnicas de imagem, a equipe internacional demonstrou que Tim-3 é recrutado para as sinapses imunológicas das células T, os pontos críticos de contato entre as células T e as células apresentadoras de antígenos, como locais de contato com células dendríticas (que literalmente apresentam células T com antígenos de invasores que violaram o corpo).
Por causa da influência do Tim-3, a sinalização aprimorada pode ser retomada a jusante para alguns TCRs. Apesar da retomada, aparentemente não é suficiente para revigorar exércitos de células T exauridas. Mas agora que se sabe como algumas células T são revividas, é teoricamente possível intervir com um reforço farmacêutico.
As investigações sobre a exaustão das células T não são novos esforços de pesquisa. Alguns estudos datam de quase 30 anos. Um estudo em animais de 1993, por exemplo, examinou a persistência viral em camundongos imunocompetentes com infecção aguda. A persistência viral levou à exaustão das células T efetoras citotóxicas antivirais, descobriram os pesquisadores.
Embora os imunologistas tenham descrito pela primeira vez a exaustão das células T ocorrendo em resposta à infecção viral crônica, eles descobriram que a poderosa resposta das células T aos cânceres também pode resultar na desregulação do TCR.
A exaustão foi bem documentada em várias subpopulações de células T. Uma quantidade substancial de pesquisa tem sido dedicada às células T CD8 +, particularmente a subpopulação conhecida como células T citotóxicas, que são críticas na destruição de células cancerosas ou infectadas por vírus. As células T CD4 + também demonstraram desenvolver insensibilidade funcional após infecções crônicas.
O próprio ato de lutar contra infiltrados de longo prazo pode exaurir irrevogavelmente a força das células T. Isso é especialmente verdadeiro quando as células T são capturadas em uma batalha real, impedindo doenças infecciosas de grande importância para a saúde pública: hepatite B e C, ou HIV, o vírus da imunodeficiência humana.
Além da pesquisa de Lane, Kataoka e a equipe da Universidade de Pittsburgh, dois estudos publicados na revista Nature Immunology recentemente investigaram as possíveis causas da exaustão de T e sugeriram possíveis maneiras de revertê-la. E enquanto Lane e Kataoka sugeriam que o revigoramento das células T poderia reiniciar as respostas antitumorais, uma equipe do Massachusetts General Hospital, em Boston, investigou o possível rejuvenescimento das células T danificadas pela persistência de uma doença viral.
O Dr. Georg M. Lauer, do Massachusetts General, lançou um estudo que investigou a fadiga das células T como resultado da infecção por hepatite C.
Depois que os pacientes em seu estudo foram tratados e curados, Lauer e seus colegas descobriram que as células T que lutam contra doenças exauridas se transformaram de maneira que se assemelhavam às células T de memória, sugerindo que a terapia antiviral potencialmente desempenhava um papel na transformação das células T. Ainda assim, as células não funcionavam tão bem quanto as células T de memória genuínas, descobriu o estudo.
Lauer disse em um comunicado que “um estudo mais superficial poderia ter sido interpretado como uma recuperação real, enquanto na realidade os parâmetros-chave que determinam a eficácia de uma célula T permaneceram inalterados”. Ele acrescentou que o tempo de uso da droga de maneira diferente pode ter um impacto mais forte na preservação das células T.
“Estamos atualmente estudando se o tratamento do HCV com terapia antiviral de ação direta na fase aguda da infecção, em vez de muitos anos depois, resultará na diferenciação de memória completa das células T. Se correto, isso pode indicar uma pequena janela de oportunidade no início do infecções crônicas para proteger a função das células T “, disse ele.
Lane e Kataoka estão concentrados no aumento da abundância de Tim-3 como um biomarcador em células T exauridas, que eles consideram um potencial alvo terapêutico. Ao direcionar farmaceuticamente a capacidade do Tim-3 de reiniciar a sinalização, as células T teoricamente poderiam retomar a atividade antitumoral, dizem os cientistas.
Publicado em 30/07/2021 13h59
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