Um gene chamado GAS2 desempenha um papel fundamental na audição normal e sua ausência causa perda auditiva severa, de acordo com um estudo conduzido por pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia.
Os pesquisadores, cujas descobertas foram publicadas online hoje na Developmental Cell, descobriram que a proteína codificada por GAS2 é crucial para manter a rigidez estrutural das células de suporte no ouvido interno que normalmente ajudam a amplificar as ondas sonoras de entrada. Eles mostraram que as células de suporte do ouvido interno sem GAS2 funcional perdem suas habilidades amplificadoras, causando deficiência auditiva severa em camundongos. Os pesquisadores também identificaram pessoas que têm mutações GAS2 e perda auditiva severa.
“Os anatomistas 150 anos atrás se esforçaram para desenhar essas células de suporte com os detalhes de suas estruturas internas exclusivas, mas é só agora, com esta descoberta sobre o GAS2, que entendemos a importância dessas estruturas para a audição normal”, disse o autor sênior do estudo, Douglas J. Epstein, Ph.D., professor de genética na Penn Medicine.
Duas a três em cada 1.000 crianças nos Estados Unidos nascem com perda auditiva em uma ou ambas as orelhas. Cerca de metade desses casos são genéticos. Embora aparelhos auditivos e implantes cocleares muitas vezes possam ajudar, esses dispositivos raramente restauram a audição ao normal.
Um dos principais focos do laboratório Epstein na Penn Medicine é o estudo de genes que controlam o desenvolvimento e a função do ouvido interno – genes que costumam estar implicados na perda auditiva congênita. O ouvido interno contém uma estrutura complexa em forma de caracol, a cóclea, que amplifica as vibrações das ondas sonoras, as transduz em sinais nervosos e os envia para o córtex auditivo do cérebro.
Desvendando o papel do Gas2 na audição
Alguns anos atrás, a equipe de Epstein descobriu que Gas2, a versão do rato GAS2 humano, é ativado em embriões por outro gene conhecido por ser crítico para o desenvolvimento do ouvido interno. Para determinar o papel do Gas2 nesse desenvolvimento, a equipe desenvolveu uma linha de camundongos em que o gene foi eliminado do genoma e os chamou de camundongos knockout do Gas2.
Alex Rohacek, Ph.D., um ex-aluno de pós-graduação no laboratório de Epstein, ficou intrigado ao observar que os camundongos knockout para Gas2 tinham orelhas internas com células e estruturas que pareciam bastante normais. No entanto, os animais, quando testados, mostraram ser severamente deficientes auditivos, com déficits em altas frequências sonoras de até 50 decibéis – o equivalente a uma perda de 99,999% da energia acústica normal.
Tingfang Chen, Ph.D., pós-doutorado e co-autor do estudo, determinou que o Gas2 é normalmente ativo nas células de suporte do ouvido interno chamadas células pilares e células de Deiters. Nessas células, a proteína codificada pelo gene se liga a estruturas flexíveis em forma de tubo chamadas microtúbulos de uma forma que os agrupa e estabiliza, enrijecendo efetivamente as células.
Com a ajuda da equipe colaboradora de Benjamin L. Prosser, Ph.D., professor assistente de Fisiologia na Penn Medicine e especialista em microtúbulos, os pesquisadores descobriram que quando as células pilares e as células de Deiters carecem de Gas2, seus feixes de microtúbulos tendem a surgir separados, reduzindo drasticamente a rigidez das células.
Isso acaba tendo implicações terríveis para a audição. No ouvido interno, as células pilares e as células de Dieters ajudam a formar a estrutura básica da cóclea e servem como suporte físico para as células chamadas células ciliadas externas. As células ciliadas externas se movem em resposta às vibrações acústicas que chegam – essencialmente para fornecer uma amplificação crucial dessa energia sonora. Os experimentos revelaram que a perda de rigidez do pilar e das células de Deiters, devido à ausência de Gas2, degrada gravemente as propriedades de amplificação do som das células ciliadas externas que elas suportam.
“Observamos que algumas das células de Deiters nos camundongos knockout Gas2 até mesmo se dobraram sob a tensão dos movimentos rápidos das células ciliadas externas”, disse Epstein.
Os experimentos incluíram imagens sofisticadas de propagação de ondas sonoras nos ouvidos internos de camundongos normais e nocaute Gas2, conduzidos pelo colaborador John Oghalai, MD, presidente e professor de otorrinolaringologia-cirurgia de cabeça e pescoço na Escola de Medicina Keck da USC, e o time dele.
GAS2 também causa perda auditiva humana
Curiosamente, os pesquisadores não encontraram nenhum relato de perda auditiva congênita associada ao GAS2 na literatura médica. Mesmo quando eles investigaram colegas em todo o mundo que dirigem clínicas de perda auditiva, eles vieram de mãos vazias.
Então, um dia, Hannie Kremer, Ph.D., professor e chefe de otogenética molecular no Radboud University Medical Center, na Holanda, enviou um e-mail para Epstein. Ela e sua equipe estavam estudando uma família somali na qual quatro dos irmãos tiveram perda auditiva severa desde a infância. Os membros da família afetados não tinham mutações em genes de perda auditiva conhecidos – mas cada um carregava duas cópias mutantes de GAS2.
O estudo, portanto, estabelece GAS2 como um novo gene de perda auditiva muito provável em humanos – o primeiro conhecido por afetar as propriedades mecânicas das células de suporte do ouvido interno.
A prevalência de perda auditiva em pessoas devido a mutações GAS2 ainda precisa ser determinada, mas Epstein observou que este tipo de perda auditiva congênita é, no entanto, um alvo atraente para uma futura terapia genética.
“Em muitas condições de perda auditiva genética, as células afetadas são danificadas permanentemente ou morrem, mas nesta, as células afetadas estão intactas e podem ser restauradas ao normal ou quase normal restaurando a função GAS2”, disse ele.
Ele acrescentou que tal terapia genética pode ser útil não apenas em casos mais óbvios de perda auditiva na primeira infância, mas também em casos – talvez mais numerosos – em que mutações hereditárias levam a um desenvolvimento mais lento da perda auditiva na idade adulta.
Publicado em 09/05/2021 14h29
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