Quando os patógenos invadem ou surgem células tumorais, o sistema imunológico é alertado por sinais de perigo que convocam um batalhão-chave de primeiros respondentes, os heróis anônimos do sistema imunológico – uma população de sentinelas em forma de estrela do mar chamadas células dendríticas.
Sem eles, a coordenação da resposta imunológica seria mais lenta e menos organizada. No entanto, mesmo em face de um papel tão indispensável, demorou até agora para descobrir como uma subpopulação dessas células não perece depois de completar seu trabalho principal no sistema imunológico.
As células dendríticas foram descobertas em 1868 e, naquela época, foram mal compreendidas e erroneamente categorizadas como membros do sistema nervoso. Mas os imunologistas agora sabem que existem diferentes tipos dessas células, embora todas sejam parecidas e tenham praticamente o mesmo trabalho que as sentinelas do sistema imunológico – patrulhar 24 horas por dia, 7 dias por semana, caçando causas infiltrantes de infecções e doenças. O que separa um grupo de outro, cientistas alemães acabaram de descobrir, é sua resposta a certas moléculas sinalizadoras e quanto tempo elas sobrevivem nos tecidos e no sangue.
Em primeiro lugar, a forma não é um acidente da natureza. Ele permite que essas células desempenhem seu papel principal, que envolve a obtenção de amostras microscópicas – antígenos – de um infiltrador programado para destruição. As células dendríticas engolfam fragmentos do invasor e literalmente apresentam esses antígenos aos principais guerreiros do sistema imunológico.
Essas células altamente móveis viajam para locais onde as células imunes que matam doenças residem para apresentar suas amostras, apresentando as células T, por exemplo, ao inimigo que os aguarda. Formalmente, a atividade de apresentar a amostra às células T é chamada de apresentação de antígeno. Apesar de todo o trabalho de alertar o corpo sobre o perigo, um grande grupo de células dendríticas está programado para morrer depois de um trabalho bem executado.
Agora, em uma série de estudos inovadores, uma grande equipe de pesquisadores de toda a Alemanha descobriu por que uma população única de células dendríticas não morre após a apresentação do antígeno. A subpopulação continua a estimular partes do sistema imunológico para ajudar na luta contra vírus invasivos, bactérias ou células tumorais potencialmente mortais.
A descoberta provavelmente será vista como uma notícia bem-vinda em um mundo assolado por um vírus pandêmico e uma série de variantes preocupantes. Todos alimentaram preocupações sobre a longevidade da imunidade desencadeada pelas vacinas COVID-19. Outro papel importante das células dendríticas, como se constatou, é organizar as forças imunológicas em resposta à vacinação.
Para entender a importância da nova pesquisa, é necessário primeiro desviar da nova descoberta para mergulhar em uma cartilha sobre as duas divisões do sistema imunológico humano: o inato e o adaptativo.
Além disso, para compreender totalmente a pesquisa, é importante para outra lição rápida: Células dendríticas 101. A nova descoberta, dizem os cientistas, promete mudar a forma como as células são definidas daqui para frente.
O sistema imunológico inato é composto de grandes comedores, os chamados fagócitos profissionais, que devoram o máximo possível de um inimigo invasor, transformando-o em lixo inofensivo. Essa parte do sistema imunológico também libera um tsunami de citocinas e outras moléculas inflamatórias. A imunidade adaptativa é ancorada pelos big daddies da resposta imune, principalmente as várias populações de células B e T.
As células dendríticas, ou DCs como também são conhecidas, são a população apresentadora de antígenos, o que significa simplesmente que engolem uma amostra de um invasor e correm para apresentá-la aos guerreiros do sistema imunológico adaptativo que lutam contra doenças. Mas as células dendríticas têm um papel maior: elas realmente ativam a resposta imune adaptativa. Como um membro do sistema imunológico adaptativo, as células dendríticas servem como uma ponte entre os sistemas inato e adaptativo.
A atividade de sinalização iniciada pelas moléculas inflamatórias do sistema imunológico inato estimula uma resposta rápida das células dendríticas, que já estão em patrulha – em busca de problemas invasivos.
Apesar da tarefa de ativar os principais participantes do sistema imunológico adaptativo, a saber, células T – e, de forma um tanto indireta, desencadear células B produtoras de anticorpos -, exércitos de DCs estão inevitavelmente condenados à morte. Uma vez que suas tarefas primárias de apresentação do antígeno e estimulação da resposta adaptativa estejam concluídas, as células estão sujeitas à morte celular programada, apoptose, que leva à sua morte. Simplificando, a natureza garantiu que exércitos de células dendríticas perecessem assim que suas funções primárias fossem concluídas. Recrutas substituem as células velhas em um processo de renovação que começa na medula óssea.
Drs. Lukas Hatscher e Diana Dudziak, do Laboratório de Biologia Celular Dendrítica do University Hospital Erlangen, uma divisão da Friedrich-Alexander University, lideraram a equipe que descobriu um subconjunto duradouro de células dendríticas. Eles as identificaram como células dendríticas convencionais tipo 2 humanas.
Hatscher, Dudziak e seus colaboradores analisaram essa população dendrítica, obtendo-os de uma variedade de locais – sangue, baço e timo. As CDs derivadas de órgãos usadas na pesquisa foram adquiridas de órgãos doados. Os cientistas compararam sua atividade com a das células dentríticas convencionais do tipo 1 humano. Eles descobriram que a longevidade distinguia a população do tipo 2 dos condenados do tipo 1.
Escondendo-se em plena vista
A grande surpresa da pesquisa foi descobrir que esse grupo indescritível de CDs esteve o tempo todo escondido à vista de todos. O desafio para a equipe alemã era elucidar por que os CDs do tipo 2 permanecem ativos, embora os do tipo 1 estejam programados para morrer.
“Em vez disso, essas células entraram em um estado ‘hiperativo’ que aumentou a estimulação de certos subconjuntos de células T auxiliares”, escreveram Hatscher e Dudziak na revista Science Signaling, descrevendo a população de células dendríticas que descobriram. “As descobertas sugerem que as células dendríticas convencionais do tipo 2 podem ser críticas para a eficácia de vacinas e imunoterapias, bem como para controlar terapeuticamente a inflamação.”
A equipe alemã confirmou que as DCs do tipo 2 aumentam a atividade do sistema imunológico, respondendo à sinalização do inflamassoma. Quimicamente, os inflamassomas são polímeros complexos e fazem parte do sistema imunológico inato. A sinalização de inflamassoma induz citocinas. A resposta da DC aos inflamassomas também ocorre na imunidade à vacina e na capacidade do corpo de repelir infecções, descobriram Hatscher e Dudziak.
As células dendríticas do tipo 1 tendem a sofrer morte celular regulada após a ativação dos inflamassomas. Mas os pesquisadores descobriram que a morte automática não era inevitável para DCs tipo 2, que não sucumbiam após a ativação do inflamassoma. DCs tipo 2 não apenas sobreviveram, mas continuaram seu papel como uma ponte entre o sistema imunológico inato e adaptativo. Os pesquisadores sugerem que essas células podem ser os principais alvos para abordagens de tratamento de doenças inflamatórias ou para aumentar os efeitos de vacinas e adjuvantes.
“Quando as células dendríticas convencionais tipo 2 foram estimuladas com ligantes que ativaram fracamente o inflamassoma, as DCs não entraram [morte celular programada], mas em vez disso secretaram a família de citocinas interleucina-12 [IL-12] e interleucina-1β [IL-1β ]. Essas citocinas induziram células T auxiliares proeminentes do tipo 1 e respostas T auxiliares 17 “, escreveram os cientistas.
A descoberta de como algumas células dendríticas sobrevivem e outras são programadas para morrer foi feita por uma grande equipe de imunobiologistas que representou mais de uma dúzia de centros de pesquisa importantes em toda a Alemanha. Os investigadores descreveram a via de sinalização que alerta essas células e definiram o papel biológico da subpopulação dendrítica. Os cientistas provaram em sua pesquisa que nuances de diferença separam as células dendríticas convencionais do tipo 2 diferem das do tipo 1. “Descobrimos que o subconjunto convencional de células dendríticas tipo 2 é o principal subconjunto de DC humanas”, concluíram os pesquisadores.
As células dendríticas, em geral, atuam como sentinelas, realizando vigilância nos tecidos. Por exemplo, eles podem detectar infecções no corpo identificando “sinais de perigo” ligados a agentes patogênicos invasores. Células dendríticas independentemente do tipo zero em PAMPS – padrões moleculares associados a patógenos – que são derivados de microorganismos. Um dos PAMPs mais notórios é um componente bacteriano potencialmente mortal conhecido como lipopolissacarídeo, ou LPS, que é encontrado na parede celular externa de bactérias gram-negativas. Os dendríticos obtêm antígenos da fonte invasiva mortal – e o lançamento do ataque do sistema imunológico adaptativo ao infiltrado começa.
Embora as descobertas de Hatscher, Dudziak e seus colegas possam levar cientistas de todo o mundo a fazer um balanço de um papel mais amplo para esses constituintes do sistema imunológico, agora está claro que a Alemanha está na vanguarda da pesquisa com células dendríticas há 153 anos.
O patologista alemão Paul Langerhans, ainda estudante de medicina, foi o primeiro a descrever CDs em células da pele. Embora ele as tenha definido erroneamente como células nervosas, ele é creditado por chamar a atenção para essa população de células trabalhadoras. (Langerhans também é famoso por suas pesquisas envolvendo o pâncreas. Um aglomerado de células secretoras de insulina no pâncreas leva o seu nome: as ilhotas de Langerhans).
Hatscher e Dudziak, por sua vez, relatam que sua descoberta do século 21 não apenas aprimora o conhecimento geral sobre o sistema imunológico, mas abre caminho para o uso desse novo conhecimento na luta contra processos de doenças. “Essas descobertas não apenas definem a subpopulação de células dendríticas humanas convencionais do tipo 2 como um alvo principal para o tratamento de doenças inflamatórias dependentes de inflamassoma, mas também podem informar novas abordagens para o desenvolvimento de adjuvantes e vacinas.”
Publicado em 29/05/2021 23h38
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