Novas pesquisas em peixes sugerem que os micróbios intestinais podem ter uma influência crucial no desenvolvimento social do cérebro.
Dois artigos recentes mostraram que durante um período crítico inicial do desenvolvimento do cérebro, o microbioma do intestino – a variedade de bactérias que crescem dentro dele – ajuda a moldar um sistema cerebral que é importante para as habilidades sociais mais tarde na vida. Os cientistas encontraram essa influência em peixes, mas evidências moleculares e neurológicas sugerem plausivelmente que alguma forma disso também pode ocorrer em mamíferos, incluindo humanos.
Em um artigo publicado no início de novembro na PLOS Biology, os pesquisadores descobriram que os peixes-zebra que cresceram sem um microbioma intestinal eram muito menos sociais do que seus pares com cólon colonizado, e a estrutura de seus cérebros refletia a diferença. Em um artigo relacionado no BMC Genomics no final de setembro, eles descreveram as características moleculares dos neurônios afetados pelas bactérias intestinais. Equivalentes desses neurônios aparecem em roedores, e os cientistas agora podem procurá-los em outras espécies, incluindo humanos.
Nas últimas décadas, os cientistas entenderam que o intestino e o cérebro têm poderosas influências mútuas. Certos tipos de úlceras intestinais, por exemplo, têm sido associados ao agravamento dos sintomas em pessoas com doença de Parkinson. E os médicos sabem há muito tempo que os distúrbios gastrointestinais são mais comuns em pessoas que também têm distúrbios do neurodesenvolvimento, como TDAH e transtorno do espectro autista.
“Não apenas o cérebro tem um impacto no intestino, mas o intestino também pode afetar profundamente o cérebro”, disse Kara Margolis, gastroenterologista pediátrica da Langone Health da Universidade de Nova York, que não esteve envolvida na nova pesquisa. Como esses órgãos anatomicamente separados exercem seus efeitos, no entanto, é muito menos claro.
Philip Washbourne, biólogo molecular da Universidade de Oregon e um dos principais coautores dos novos estudos, estuda genes envolvidos no autismo e no desenvolvimento de comportamentos sociais há mais de duas décadas. Mas ele e seu laboratório estavam procurando por um novo organismo modelo, um que exibisse comportamento social, mas fosse mais rápido e fácil de reproduzir do que seus camundongos. “Podemos fazer isso em peixes?” ele se lembra de pensar e depois: “Vamos ser realmente quantitativos e ver se podemos medir o quão amigável os peixes ficam”.
Peixe livre de germes
Os peixes-zebra, que também são amplamente utilizados em pesquisas genéticas, se reproduzem rapidamente e são naturalmente sociais. Depois de completarem duas semanas, eles começam a sair em cardumes de quatro a 12 peixes. Eles também são transparentes até a idade adulta, o que permite aos pesquisadores observar seu desenvolvimento interno sem precisar dissecá-los – um feito que é quase impossível em modelos de mamíferos, como camundongos.
A equipe começou a experimentar embriões de uma linha de peixes-zebra “livres de germes” criados para não ter um microbioma intestinal. Depois que os pequenos peixes eclodiram, os pesquisadores imediatamente inocularam alguns deles com uma mistura saudável de bactérias intestinais. Mas eles esperaram uma semana inteira antes de inocular os peixes restantes, forçando-os a iniciar seu desenvolvimento com uma lousa em branco.
Os peixes que haviam sido inoculados ao nascer começaram a formar cardumes bem na hora, por volta dos 15 dias de idade. Mas quando chegou a hora de os peixes livres de germes começarem, “chocantemente, eles não fizeram isso”, disse Judith Eisen, neurocientista da Universidade de Oregon e coautora da nova pesquisa. Mesmo que os peixes tenham sido dosados retroativamente com micróbios intestinais, eles não estavam atingindo os mesmos marcos de desenvolvimento social que seus pares.
Quando Eisen, Washbourne e sua equipe examinaram os cérebros dos peixes, descobriram diferenças estruturais óbvias. Nos peixes que passaram sua primeira semana de vida sem um microbioma, um grupo específico de neurônios do prosencéfalo que afeta o comportamento social mostrou mais interconexões. O aglomerado também tinha significativamente menos microglia, as células imunes neurais responsáveis pela limpeza de detritos no cérebro. “Estas são grandes, grandes mudanças no sistema nervoso”, disse Eisen. “Para mim, isso é enorme.”
A equipe levantou a hipótese de que um microbioma intestinal saudável de alguma forma permite que a microglia floresça nos cérebros dos peixes-zebra. Então, durante certos períodos críticos de desenvolvimento, a micróglia age como trabalhadores de manutenção, podando os “braços” descontroladamente ramificados nos neurônios. Sem microglia para cortá-los de volta, os neurônios sociais dos peixes livres de germes ficaram emaranhados e crescidos como um espinheiro mal cuidado.
Como os micróbios intestinais enviam sinais para o cérebro em desenvolvimento dos peixes para produzir esses efeitos não está claro. As bactérias liberam uma variedade impressionante de produtos químicos, e qualquer composto suficientemente pequeno poderia, teoricamente, atravessar a barreira hematoencefálica. Mas também é possível que as células imunes que se movem entre o intestino e o cérebro carreguem moléculas de sinal com elas, ou que certos sinais viajem do intestino ao longo do nervo vago.
Muitas espécies sociáveis
Mecanismos semelhantes podem estar em jogo no desenvolvimento social de outros vertebrados, incluindo humanos. O agrupamento social é uma estratégia de sobrevivência comum em todo o reino animal. “É um dos comportamentos mais preservados ao longo da evolução”, disse Livia Hecke Morais, bióloga pesquisadora do Instituto de Tecnologia da Califórnia que não esteve envolvida nos novos estudos.
Na verdade, Washbourne e Eisen já haviam identificado neurônios sociais quase idênticos em camundongos. “Se você puder encontrar os mesmos tipos de células entre um peixe e um camundongo, provavelmente poderá encontrar os mesmos tipos de células em humanos”, disse Washbourne.
Morais alertou, no entanto, que nem o peixe-zebra nem o camundongo são análogos perfeitos para os seres humanos – ou um para o outro. As vias neurais são um pouco diferentes em peixes e camundongos, disse ela. E cada um desses organismos tem um conjunto distinto de micróbios intestinais, que podem liberar diferentes sinais químicos.
No entanto, o princípio pode ser amplamente verdadeiro para diversos grupos de organismos. É possível que diferentes produtos químicos microbianos ainda possam influenciar a abundância microglial nos cérebros de peixes-zebra, camundongos, humanos e outros animais, disse Eisen. Mas ela concorda que é perigoso confundir inequivocamente diferentes espécies. Organismos modelo “não são exatamente iguais às pessoas”, disse ela.
Uma multiplicidade de microbiomas
No futuro, Eisen, Washbourne e suas equipes querem identificar exatamente como os micróbios intestinais do peixe-zebra enviam sinais para seu cérebro. Eles também querem estabelecer quanto tempo é o período sensível para o neurodesenvolvimento, para ver se a intervenção precoce no intestino pode colocar o desenvolvimento do cérebro de volta nos trilhos. Eventualmente, eles esperam que esta pesquisa forneça uma compreensão mais profunda de como os distúrbios do neurodesenvolvimento surgem nas pessoas – embora isso possa ser difícil.
“A questão é que a hipótese precisa ser testada em humanos”, disse Margolis, “mas isso é muito desafiador de fazer”. A logística de projetar um ensaio clínico para testar intervenções intestinais em bebês humanos seria difícil porque condições como o transtorno do espectro autista geralmente não são diagnosticadas até os 7 anos de idade ou mais, provavelmente muito depois do fechamento da janela crítica.
Os microbiomas também variam significativamente mesmo entre indivíduos da mesma espécie. Duas pessoas que parecem quase idênticas na maioria dos aspectos podem ter comunidades microbianas intestinais que diferem em mais de 70%. Simplesmente olhar para o microbioma de uma pessoa não é uma ferramenta de diagnóstico útil para distúrbios do neurodesenvolvimento. “Não existe um microbioma de autismo”, disse Margolis.
Para Washbourne, se esse período sensível de desenvolvimento existir em humanos, poderia tornar a intervenção quase impossível. “Acho que não estamos chegando mais perto de uma bala mágica”, disse ele. Mas mesmo ser capaz de caracterizar o efeito do intestino no cérebro de alguma forma ajuda a desvendar um mistério humano profundamente complexo. Por enquanto, ele disse, isso é o suficiente.
Publicado em 20/11/2022 22h21
Artigo original:
- https://www.quantamagazine.org/the-gut-microbiome-helps-social-skills-develop-in-the-brain-20221115/