Todo mundo adora os Neandertais, aqueles brutos de grande cérebro que supostamente vencemos na competição e, por fim, substituímos usando nossas línguas afiadas e mentes rápidas e delicadas. Mas nós realmente? É matematicamente possível que ainda possamos ser eles, e eles nós?
Da mesma forma, a impossivelmente singular Eva Mitocondrial, seu contemporâneo cromossomo Y Adão e mesmo a hipótese “Fora da África” não poderiam ser simplesmente ficções convenientes que os paleogeneticistas contam uns aos outros em conferências para dar suas designações de haplótipos amplamente arbitrários e subsequentemente derivado evolutivo árvores mais crédito?
Talvez uma das melhores maneiras de tentar responder a essa pergunta seja perguntando o que o coronavírus tem a dizer sobre o problema. Svante Pääbo, diretor do departamento de genética do Instituto Max Planck certamente acredita que o Homo sapiens Neanderthalensis, ou apenas Homo Neanderthalensis, se você preferir, está extinto. Pääbo, filho da ganhadora do prêmio Noble de 1982 Sune Bergström, viveu muito bem de ossos de Neandertal, encontrando gene após gene que é distintamente “Neandertal”. Em 1997, Pääbo sequenciou com sucesso o DNA mitocondrial de um espécime encontrado na gruta de Feldhofer, no vale do Neander. Passando rapidamente por alguns desastres de relações públicas recentes, os alemães conseguiram capturar o produtivo sueco e colocá-lo na tarefa de lidar com esses inconvenientes esqueletos de herança que continuavam aparecendo.
Em setembro passado, Pääbo e seu colega Hugo Zeberg anunciaram que o principal fator de risco genético para COVID-19 grave é herdado de Neandertais. (Notamos que as publicações da Nature preferem incluir h.) Em qualquer medida, esta é uma declaração ousada. A equipe descobriu que a doença COVID-19 grave está associada a variantes genéticas específicas em seis genes dentro de uma região de 50 mil pares de bases do cromossomo 3 que derivou diretamente de uma herança Neandertal. Investigações semelhantes também identificaram um haplótipo Neandertal protetor no cromossomo (chr) 12 que reduz o risco de COVID-9 grave e uma região protetora no cromossomo 9 que está associada aos grupos sanguíneos ABO.
Não contentes em descansar sobre os louros, Pääbo e Zeberg acabaram de dar um pontapé inicial. A dupla relatou recentemente no servidor de pré-impressão bioRxiv que outra variante exclusivamente neandertal, desta vez na região promotora do gene DPP4 em chr2q24.2, está realmente mexendo nos cordões da suscetibilidade COVID. DPP4 é uma dipeptidil peptidase extracelular amplamente expressa envolvida na função imunológica e no metabolismo da glicose. Acontece que o DPP4 também é o gene receptor do coronavírus MERS. Agora estamos chegando a algum lugar.
Embora outros pesquisadores tenham insistido que o DPP4 não é um receptor SARS-CoV-2, pode ser difícil ignorar descobertas coincidentes como essa quando as opções terapêuticas são extremamente necessárias. Os inibidores de DPP4 que já são usados clinicamente para tratar diabetes parecem ter efeitos em pacientes com COVID-19. Em meio à enxurrada de pesquisas genéticas de SARS em andamento, relatamos na segunda-feira que um punhado de variantes de genes imunologicamente associados, incluindo IFNAR2 e TYK2, também controlam os resultados de COVID. Curiosamente, este estudo também identificou o DDP9, um gene irmão do DD4 que reside em chr19p13.3, como um mediador chave de lesão pulmonar inflamatória. DPP9 tem uma atividade de serina protease semelhante a DPP4, mas difere por não ser ligada à membrana.
O gene DPP4 não está muito longe de um centrômero remanescente há muito extinto encontrado nas proximidades da região chr2q21.3-q22.1. Há também um telômero vestigial adicional sentado na banda q13. O que essas estruturas estão fazendo aqui? Se pressionado por uma resposta de uma linha para a pergunta sobre o que é que nos torna humanos, uma excelente resposta é a fusão de dois pequenos cromossomos de macaco para formar o cromossomo humano. Os neandertais têm um chr2 fundido?
Claro que sim. Na verdade, eles parecem ter a mesma versão do gene da fala, FOXP2, que Pääbo colocou no mapa em 2002. O FOXP2 humano, que difere da versão do chimpanzé em dois lugares principais, foi notoriamente mutado na família “KE ‘de Grã-Bretanha, onde todos tinham uma deficiência específica no uso de consoantes. Nos estudos de fator de risco COVID mais recentes, Pääbo pesquisou polimorfismos de nucleotídeo único usando dados do 1000 Genomes Project e, em seguida, verificou com a COVID-19 Host Genetics Initiative para ver se Neandertal haplótipos para DDP4 associados à gravidade da doença.
O problema com essa linha de trabalho é que não temos muitos dados de sequência para nos dizer o que torna um Neandertal um Neandertal. Existem apenas alguns genomas bons disponíveis de restos de esqueletos com ~ 120.000 anos e ~ 50.000 anos. Eles vêm da Europa e do sul da Sibéria. Esses tipos de deficiências estatísticas deixam as pessoas normais desconfiadas quando seu scorecard 23AndMe os chama de 0,98 ou 1,67 Neandertal.
Um ponto que a epidemia de COVID está levando para casa com sucesso é que a medicina para cegos não a corta mais. Medicina cega refere-se a qualquer coisa feita na ausência de dados pessoais de sequência do paciente. Acima, tiramos algumas fotos baratas da paleogenética e suas atribuições históricas de haplótipos. Isso foi por um bom motivo, e temos mais algumas fotos para tirar. Quando os dados genômicos são fornecidos em relação a uma sequência de referência, podem surgir problemas com frequência. Isso ocorre porque, simplesmente, não existe uma sequência de referência – ela também é completamente arbitrária. Atualizações e melhorias são feitas em várias sequências de referência de tempos em tempos, mas nenhuma sequência de referência verdadeira jamais será obtida.
Em contraste com o receptor MERS DPP4, nenhuma variante do receptor ACE2 emergiu como um locus de risco para COVID-19 grave. No entanto, muitos dos outros genes associados ao processo de infecção do SARS-CoV-2 e ao ciclo de vida vieram à luz. Por exemplo, quatro variantes (rs464397, rs469390, rs2070788 e rs383510) afetam fortemente a expressão da serina protease TMPRSS2 no tecido pulmonar. As variantes de regulação positiva de TMPRSS2 estão presentes em frequências mais altas nas populações europeias e americanas do que nas populações asiáticas.
Talvez a preocupação mais imediata, agora que as vacinas estão sendo lançadas, seja a questão de quem a vacina pode ajudar e, em alguns casos, a quem pode prejudicar. A última perspectiva é geralmente enquadrada em termos do fenômeno agora bem conhecido do realce dependente de anticorpos (ADE). Enquanto para outras doenças como a dengue ou o vírus sincicial respiratório, o ADE é levado muito a sério, esses três palavrões são geralmente descartados com bastante facilidade nas discussões sobre o COVID. No entanto, pesquisas recentes agora sugerem que ADE em COVID é muito importante.
Em particular, os pesquisadores descobriram que alguns anticorpos monoclonais anti-pico de pacientes COVID-19, particularmente aqueles contra o domínio N-terminal (NTD) do pico, aumentaram drasticamente a capacidade de ligação para ACE2 e, portanto, aumentaram a infectividade do SARS-CoV2 . A análise mutacional foi usada para localizar uma região de superfície específica do NTD. Todos os pacientes estudados tinham anticorpos contra este sítio de aumento da infecciosidade. Como as informações sobre as mutações da sequência de pico e os fatores de risco de ADE são atualizadas muito mais rápido do que o tempo de desenvolvimento da vacina, é importante que o público obtenha informações sobre as vacinas de RNA que estão sendo oferecidas atualmente. Ou seja, quais sequências de pico exatas são usadas para gerar a vacina?
Relatórios recentes de novas proliferações de mutantes de pico levantaram outras questões. Como a variante N501Y potencialmente evasiva da vacina no domínio de ligação ao receptor ou as variantes de exclusão dupla de NTD mudam o jogo? Ou como a nova variante de pico D614G, que confere uma replicação mais eficiente, afeta a transmissibilidade e a patogenicidade? As respostas estão chegando rápidas e furiosas e devem ser ignoradas por nossa conta e risco.
Publicado em 25/12/2020 01h36
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