A busca por moléculas terapêuticas novas e potencialmente potentes na natureza é uma busca vital estimulada por crises de saúde paralelas: resistência antibacteriana e a crescente carga global de câncer.
Agora, uma equipe de cientistas descobriu que um micróbio raro do solo produz alguns ‘blocos de construção’ moleculares peculiares, mas familiares, com atividade semelhante a drogas. Isso pode ser uma benção para os programas de design e descoberta de medicamentos.
“Nossa abordagem baseada em genômica nos permitiu identificar um peptídeo incomum para futuros esforços de design de drogas”, diz Joshua Blodgett, microbiologista da Universidade de Washington em St. Louis e autor sênior do novo estudo.
O foco de sua exploração era um grupo de bactérias esguias que habitavam o solo chamadas actinomicetos, que, para nossa sorte, são prolíficos produtores de compostos medicinais.
“Uma vez que se pensava ser amplamente desprovida de novos medicamentos, as tecnologias [de sequenciamento do genoma] revelaram um profundo tesouro de moléculas semelhantes a drogas ainda não descobertas escondidas em genomas de actinobactérias”, escreve a equipe em seu artigo, liderado pelo farmacologista Chunshun Lia, da Universidade de Havaí.
Em actinomicetos, os cientistas encontraram os blocos de construção para mais de 50 por cento dos antibióticos usados hoje em clínicas e hospitais, incluindo o primeiro agente ativo contra a tuberculose, além de uma série de drogas anticancerígenas e imunossupressores.
Um interesse renovado em explorar actinomicetos como fontes ricas de moléculas bioativas foi alimentado pela ameaça global à saúde da resistência antimicrobiana, que está gerando infecções resistentes a medicamentos mais rapidamente do que novos medicamentos podem ser produzidos. As infecções por ‘Superbug’ são agora a terceira principal causa de morte em todo o mundo, de acordo com uma análise preocupante do início deste ano.
Assim, na busca por novos candidatos a drogas, Blodgett, Lia e seus colegas voltaram sua atenção e suas ferramentas de sequenciamento de genoma para um actinomiceto particularmente raro, que foi encontrado em solos na China e atende pelo nome de Lentzea flaviverrucosa.
Sendo mais difícil de encontrar na natureza do que outros actinomicetos e mais difícil de crescer em laboratório, a L. flaviverrucosa não foi estudada tanto quanto seus parentes produtores de drogas mais comuns. E o que os pesquisadores descobriram foi bastante estranho.
“Tem biologia incomum, codificando enzimologia incomum, conduzindo a produção de química inesperada, tudo abrigado dentro de um grupo de bactérias amplamente ignorado”, diz Blodgett de L. flaviverrucosa.
As tentativas anteriores da equipe de escanear os genomas de actinomicetos raros sugeriram que a L. flaviverrucosa pode produzir algumas moléculas pequenas e circulares chamadas moléculas de piperazil, que são conhecidas por servir como andaimes úteis para sintetizar drogas.
Usando uma bateria de técnicas, os pesquisadores descobriram que L. flaviverrucosa realmente produz dois tipos de moléculas de piperazil. Mas esses compostos recém-descobertos eram diferentes, produzidos por um único conjunto de genes chamado superaglomerado.
“Em um nível alto, parecia que uma região do genoma poderia produzir duas moléculas diferentes”, diz Blodgett.
“Geralmente, pensamos em um cluster de genes [como] grupos de genes que são como plantas para fazer moléculas individuais semelhantes a drogas. Mas parecia que havia quase muita química prevista dentro desse único cluster.”
Uma vez que os pesquisadores resolveram as estruturas moleculares dos dois compostos peculiares, eles também logo perceberam que um deles era bem diferente de qualquer outro descrito anteriormente. Consistia em duas moléculas hexagonais unidas para formar uma dupla desequilibrada e assimétrica, que tinha potencial atividade semelhante a uma droga quando testada contra certos tipos de linhagens de células cancerígenas humanas.
“A natureza está unindo duas coisas diferentes”, explica Blodgett. “E, como se vê, contra várias linhagens de células cancerígenas diferentes, quando você junta A e B, isso se transforma em algo mais potente”.
Claro, não devemos esquecer que testar drogas em linhagens de células cultivadas em laboratório está a um mundo de distância dos tratamentos que mostram benefícios terapêuticos em ensaios clínicos. Além disso, leva décadas para que os potenciais candidatos a medicamentos saiam do laboratório, passem pelos testes e cheguem à clínica, e muitos falham no processo.
“Muito mais trabalho, foco e financiamento são necessários para que as novas abordagens resultem em terapias antibacterianas eficazes para combater de forma sustentável a resistência antibacteriana”, escreveram Ursula Theuretzbacher, especialista independente em medicamentos antibacterianos, e colegas em 2019.
Ainda assim, a esperança é que com mais análises como esta, que buscam identificar quais cepas bacterianas são mais promissoras e quais compostos têm maior probabilidade de sucesso, os pesquisadores estejam no caminho certo, sem tempo a perder.
Publicado em 15/04/2022 08h09
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