Os animais pegam mutações em taxas diferentes. Os animais carregam “relógios mutacionais” em suas células que ditam a rapidez com que seu DNA pega mutações. E entre as espécies, os animais tendem a morrer quando atingem um certo número de mutações, segundo uma nova pesquisa.
Acontece que, em mamíferos de vida longa, como os humanos, esses relógios mutacionais marcam mais lentamente do que em mamíferos de vida curta, como os camundongos, o que significa que os humanos atingem esse número limite de mutações em uma idade mais avançada do que os camundongos. Essa descoberta, disseram os pesquisadores, pode ajudar a resolver um mistério de longa data na biologia.
Esse mistério, conhecido como paradoxo de Peto, descreve um fenômeno desconcertante que desafia a explicação desde a década de 1970. Naquela época, os cientistas sabiam que as células animais acumulavam mutações em seu DNA ao longo do tempo e que, à medida que o número de mutações aumentava, também aumentava o risco de essas células se tornarem cancerosas. No papel, isso sugere que os maiores e mais longevos animais do mundo devem enfrentar o maior risco de câncer, porque a chance de pegar mutações causadoras de câncer aumenta ao longo do tempo e à medida que o número total de células em um organismo aumenta.
Mas, curiosamente, animais grandes e de vida longa desenvolvem câncer em taxas semelhantes às criaturas minúsculas e de vida curta – esse é o paradoxo de Peto. Agora, em um novo estudo, publicado em 13 de abril na revista Nature, os cientistas oferecem uma solução potencial parcial para esse quebra-cabeça: eles descobriram que os mamíferos de vida curta e longa acumulam um número semelhante de mutações genéticas ao longo de suas vidas, mas o longo animais vivos o fazem a uma taxa muito mais lenta.
“Fiquei realmente surpreso” com a força da relação entre expectativa de vida e taxa de mutação em diferentes espécies, disse Alex Cagan, cientista da equipe do Instituto Wellcome Sanger na Inglaterra e primeiro autor do estudo. Os resultados do estudo ajudam a explicar um aspecto do paradoxo de Peto, mostrando que ter uma longa vida útil não coloca os animais em maior risco de mutações causadoras de câncer. No entanto, os autores não encontraram uma ligação forte entre as massas corporais dos animais e seus relógios mutacionais, então seus resultados não abordam a questão de por que os grandes animais não têm altas taxas de câncer.
Os resultados apoiam a teoria de que os animais envelhecem, pelo menos em parte, devido ao acúmulo de mutações em suas células ao longo do tempo – embora o estudo não revele exatamente como as mutações contribuem para o processo de envelhecimento, disse Cagan.
“Com base em nossos resultados, sim, você pode dizer que um mamífero está perto do fim da vida útil de sua espécie quando tem [aproximadamente] 3.200 mutações em suas células-tronco epiteliais do cólon”, que foi a população específica de células que a equipe analisou . “Mas não achamos que seja porque em 3.201, o animal cairá morto por sobrecarga de mutação”, disse Cagan. Em vez disso, os autores pensam que a relação entre os relógios mutacionais dos animais e o envelhecimento pode ser um pouco mais sutil.
Relógios de tique-taque
Para ver a rapidez com que os relógios mutacionais funcionam em diferentes mamíferos, a equipe analisou o material genético de 16 espécies: humanos, macacos colobus preto e branco, gatos, vacas, cães, furões, girafas, botos, cavalos, leões, camundongos, nus ratos-toupeira, coelhos, ratos, lêmures de cauda anelada e tigres. Dessas espécies, os humanos têm a maior expectativa de vida, cerca de 80 anos; camundongos e ratos tiveram a expectativa de vida mais curta, entre cerca de 3 e 4 anos.
De cada uma dessas espécies, os pesquisadores coletaram DNA de “criptas”, que são pequenas dobras encontradas no revestimento do intestino delgado e do cólon. As células em cada cripta descendem de uma única célula-tronco, o que significa que são todos clones dessa célula-tronco. Estudos anteriores sugerem que, pelo menos em humanos, as células das criptas adquirem mutações a uma taxa constante à medida que a pessoa envelhece.
No total, os pesquisadores analisaram mais de 200 amostras de tecidos de criptas das 16 espécies; cada amostra continha algumas centenas de células, observou Cagan.
“A capacidade de sequenciar os genomas de populações de células muito pequenas (por exemplo, aquelas que são encontradas dentro de uma cripta) é bastante nova, então este estudo não poderia ter sido feito facilmente 20 anos atrás”, disse Kamila Naxerova, professora assistente da Harvard Medical School e pesquisador principal do Massachusetts General Hospital Center for Systems Biology, que não esteve envolvido no estudo.
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A equipe determinou o número total de mutações de DNA presentes em cada amostra e, levando em consideração a idade de cada animal, eles foram capazes de estimar a rapidez com que essas mutações surgiram ao longo da vida útil do organismo. Em algumas espécies, incluindo cães, camundongos e gatos, a equipe teve amostras suficientes para comparar o número total de mutações em indivíduos de diferentes idades – por exemplo, um camundongo de 1 ano versus um camundongo de 2 anos – para dobrar -verifique a precisão de suas estimativas de taxa de mutação.
Por meio de sua análise, os autores descobriram que, assim como em humanos, as células da cripta de outros mamíferos também acumulam mutações a uma taxa constante, ano a ano. Mas o que chamou a atenção foi que essa taxa de mutação diferia drasticamente entre as espécies. As criptas humanas acumularam o menor número de novas mutações a cada ano, com apenas 47, enquanto as criptas de camundongos acumularam o maior número, com impressionantes 796 por ano.
“Essa diferença é impressionante, dadas as grandes semelhanças gerais entre os genomas humanos e de camundongos”, escreveram Naxerov e Alexander Gorelick, pós-doutorando na Harvard Medical School e no Massachusetts General Hospital, em um comentário da Nature sobre o estudo.
No geral, a taxa de mutação de cada espécie mostrou uma correlação inversa com seu tempo de vida, o que significa que, à medida que o tempo de vida de um animal aumentava, a taxa de novas mutações por ano diminuía. Isso significava que “o número total de mutações no final da vida de um animal era aproximadamente semelhante entre as espécies”, observaram Naxerova e Gorelick.
Mais mistérios para resolver
O novo estudo não sugere por que os relógios mutacionais dos animais de vida longa são mais lentos do que os dos animais de vida curta, disse Cagan. Dito isso, um estudo anterior, publicado em outubro de 2021 na revista Science Advances, fornece uma explicação.
Nesse estudo, os cientistas coletaram amostras de fibroblastos – um tipo de célula encontrada no tecido conjuntivo – dos pulmões de camundongos, cobaias, ratos-toupeira cegos, ratos-toupeira nus e humanos e, em seguida, expuseram essas células a um mutagênico, ou um produto químico que danifica o DNA. “Nosso raciocínio foi que as células de espécies de vida longa podem lidar muito melhor com um mutagênico do que as células de espécies de vida curta”, disse Jan Vijg, professor e presidente do Departamento de Genética da Faculdade de Medicina Albert Einstein e autor sênior. do relatório Science Advances.
E foi exatamente isso que eles encontraram. “As células de um camundongo de vida curta acumularam rapidamente muitas mutações, enquanto no rato-toupeira nu ou humano de vida muito longa, a mesma dose de mutagênico nem induziu nenhuma mutação”, disse Vijg, que não esteve envolvido no estudo. o novo estudo da Nature. Isso sugere que animais de vida longa podem ser melhores em reparar danos no DNA e prevenir mutações do que animais de vida curta, e isso pode explicar parcialmente por que eles acumulam mutações em uma taxa mais lenta.
Uma limitação de ambos os estudos recentes é que cada um deles incluiu apenas um tipo de célula – células da cripta intestinal ou fibroblastos pulmonares, disse Vijg. Dito isto, análises de tipos de células adicionais provavelmente apresentariam resultados semelhantes, disse ele. “Eu esperaria que as descobertas se generalizassem para a maioria das outras células somáticas”, o que significa células que não são óvulos ou espermatozoides, concordou Naxerova.
Cagan e sua equipe estão lançando esses estudos em tipos de tecidos adicionais agora. Ao mesmo tempo, eles estão indo além dos mamíferos para estudar uma ampla gama de vertebrados e invertebrados, para ver se a mesma relação se mantém em todo o reino animal, disse ele. Por exemplo, a equipe recentemente conseguiu amostras de tecido de um tubarão da Groenlândia super-raro que apareceu na costa do Reino Unido e pode ter cerca de 100 anos no momento de sua morte, disse ele. Os cientistas estimam que esta espécie pode viver pelo menos até 272 anos, informou a Live Science anteriormente.
Células egoístas?
Dentro dessa pesquisa, a equipe de Cagan espera revelar como o acúmulo constante de mutações realmente contribui para o envelhecimento – supondo que isso aconteça, disse Cagan. Nessa frente, a equipe propôs uma teoria.
Eles sugerem que, como todas as células somáticas adquirem mutações ao longo do tempo, algumas dessas células desenvolverão mutações em genes críticos que normalmente regulariam o comportamento das células. Essas células corrompidas tornam-se piores em seus trabalhos, mas são capazes de se multiplicar com mais eficiência do que suas vizinhas, sugere a teoria. E à medida que essas células assumem os tecidos do corpo, isso acabaria causando o mau funcionamento dos sistemas orgânicos, levando à doença e à morte, disse Cagan.
Portanto, “não é que cada célula pare de funcionar porque acumulou muitas mutações”, disse ele. Em vez disso, mutações problemáticas em células específicas fazem com que essas células se descontrolem, tomem o controle dos tecidos e expulsem todas as células mais saudáveis e com melhor funcionamento. Portanto, o relógio mutacional de cada espécie provavelmente define o ritmo em que essas células invasoras assumem o controle, de tal forma que “leva uma vida inteira antes que essas expansões clonais de células com mau funcionamento tenham perturbado tanto os tecidos que o animal não possa mais funcionar”.
Essas células desonestas podem ser descritas como “egoístas”, uma vez que se espalham em detrimento das células ao seu redor, escreveram Naxerov e Gorelick em seus comentários. Há evidências de estudos em animais de que essas células egoístas podem surgir no sistema hematopoiético – o sistema corporal que produz sangue – e conduzir doenças, contribuindo para a inflamação crônica, disse Naxerov à Live Science.
“Pode ser que clones egoístas em outros órgãos contribuam para doenças e envelhecimento… também, mas acho que isso é em grande parte hipotético por enquanto”, disse ela.
Publicado em 30/04/2022 21h16
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