A estimulação de células imunes com duas imunoterapias de câncer juntas pode reduzir o tamanho do “reservatório” viral em primatas não humanos infectados com SIV tratados com medicamentos antivirais, concluíram os pesquisadores. O reservatório inclui células imunes que abrigam vírus, apesar do potente tratamento medicamentoso antiviral.
As descobertas, relatadas na Nature Medicine, têm implicações importantes para a busca de curar o HIV, porque o encolhimento do reservatório não foi alcançado de forma consistente antes. No entanto, o tratamento combinado não impede nem atrasa a recuperação viral após a interrupção dos medicamentos antivirais – ilustrando o quão difícil será a cura. Macacos infectados com SIV (vírus da imunodeficiência símia) são considerados o melhor modelo para a infecção pelo HIV em animais.
“É uma situação de meio compo cheio”, diz o autor sênior Mirko Paiardini, Ph.D. “Concluímos que é improvável que o bloqueio do ponto de verificação imunológico, mesmo uma combinação muito eficaz, alcance remissão viral como tratamento independente durante a terapia anti-retroviral”.
Ele acrescenta que a abordagem pode ter maior potencial se combinada com outros agentes estimuladores do sistema imunológico. Ou pode ser implantado em um ponto diferente – quando o sistema imunológico está envolvido no combate ao vírus, criando um ambiente rico em alvos. Outros pesquisadores de HIV / AIDS começaram a testar essas táticas, diz ele.
Paiardini é professor associado de patologia e medicina laboratorial na Faculdade de Medicina da Universidade de Emory e pesquisador do Centro Nacional de Pesquisa de Primatas de Yerkes. O estudo foi realizado em colaboração com os co-autores Shari Gordon e David Favre da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill e GlaxoSmithKline; Katharine Bar na Universidade da Pensilvânia; e Jake Estes na Oregon Health & Science University.
“Este foi um estudo muito complexo e agradecemos especialmente aos veterinários e à equipe de assistência animal”, acrescenta Paiardini.
Embora estejam disponíveis medicamentos antivirais que podem suprimir o HIV a ponto de serem indetectáveis ??no sangue, o vírus se incorpora ao DNA das células imunológicas, frustrando os esforços para eliminá-lo. Apenas dois indivíduos alcançaram o que seus médicos consideram uma cura durável e passaram por um transplante de medula óssea por leucemia ou linfoma – não amplamente aplicável.
Paiardini e seus colegas argumentaram que a infecção viral crônica e o câncer produzem estados semelhantes de “exaustão”: células imunes (células T) que poderiam combater vírus ou câncer estão presentes, mas incapazes de responder. Na infecção prolongada por HIV ou SIV, as células T que abrigam o vírus exibem receptores que os tornam alvos de inibidores do ponto de verificação, medicamentos de imunoterapia contra o câncer projetados para combater o estado de esgotamento. No contexto da infecção pelo HIV, esses tipos de drogas foram testados em grau limitado em pessoas vivendo com HIV que estavam sendo tratadas para câncer.
No artigo da Nature Medicine, os pesquisadores usaram versões biossimilares de ipilimumabe e nivolumabe, que bloqueiam os receptores inibidores CTLA-4 e PD-1, respectivamente. Em macacos que receberam agentes bloqueadores de CTLA-4- e PD-1, os pesquisadores observaram uma ativação mais forte das células T, em comparação com apenas o bloqueio de PD-1. O seqüenciamento de DNA de vírus no sangue revelou que uma gama mais ampla de vírus foi reativada com a combinação, em comparação com inibidores de ponto de verificação único.
“Observamos que a combinação do bloqueio CTLA-4- e PD-1 foi eficaz na reativação do vírus a partir da latência e tornando-o visível para o sistema imunológico”, diz Paiardini.
Em estudos anteriores, o encolhimento limitado do reservatório viral foi observado apenas de maneira inconsistente com inibidores de ponto de verificação único ou outros agentes estimuladores do sistema imunológico. Apenas animais tratados com combinação mostraram uma redução consistentemente mensurável e significativa no tamanho do reservatório viral. Isso foi medido com o “DNAscope”, uma técnica de imagem para visualizar células infectadas nos tecidos e medindo a frequência de células T CD4, os principais alvos do HIV e SIV, abrigando DNA viral intacto.
Apesar desse efeito, uma vez interrompidos os medicamentos antivirais, o vírus ainda voltou ao mesmo nível em animais tratados com combinação.
“Acreditamos que isso se deve a muito menos antígenos virais após terapia antirretroviral de longo prazo, em comparação com a situação do câncer”, diz Justin Harper, gerente de laboratório e primeiro autor do artigo. “Isso torna muito mais difícil para o sistema imunológico reconhecer e matar essas células”.
Uma nota de cautela: a combinação equivalente de bloqueio de CTLA-4 e PD-1 em humanos foi testada no contexto do tratamento do câncer. Embora os dois tipos de drogas possam ser mais eficazes juntos, os pacientes às vezes experimentam efeitos colaterais adversos: inflamação grave, lesão renal ou hepática.
No artigo da Nature Medicine, os animais tratados com combinação não experimentaram eventos adversos comparáveis, relataram os pesquisadores. Investigações adicionais são necessárias para determinar se a combinação de inibidores do ponto de verificação exibe um perfil de toxicidade aceitável em pessoas vivendo com HIV sem câncer.
Publicado em 17/03/2020 05h31
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