Pesquisadores brasileiros acabaram de relatar a possibilidade do vírus zika em combater tumores do sistema nervoso central em estágio avançado em cães. O estudo foi publicado na terça-feira, 10 de março, na revista Molecular Therapy.
Três cães idosos com tumores cerebrais espontâneos foram tratados com injeções de zika vírus por cientistas afiliados ao Centro de Pesquisa em Genoma Humano e Células-Tronco (HUG-CELL), apoiados pela Fundação de Pesquisa de São Paulo – FAPESP e hospedados pela Universidade de São Paulo (USP) .
“Observamos uma surpreendente reversão dos sintomas clínicos da doença, bem como redução de tumores e maior sobrevida com qualidade, o que é mais importante. Além disso, o tratamento foi bem tolerado e não houve efeitos colaterais adversos. Estamos realmente entusiasmados. pelos resultados “, disse Mayana Zatz, professora do Instituto de Biociências da USP (IB) e principal pesquisadora do HUG-CELL.
O grupo já havia demonstrado a capacidade do zika de infectar e destruir células tumorais do sistema nervoso central em camundongos. Nesse modelo, a formação de tumores humanos é induzida em laboratório, procedimento que pode ser realizado apenas com animais imunossuprimidos. Uma das principais vantagens do novo estudo, segundo os autores, foi a possibilidade de avaliar os efeitos da terapia em animais com sistema imunológico ativo.
“Os resultados confirmam que a terapia atua através de dois mecanismos. Por um lado, o vírus infecta as células tumorais, começa a se replicar nelas e, eventualmente, as mata. Por outro, alerta o sistema imunológico para a presença do tumor. a infecção desencadeia uma reação inflamatória e as células de defesa migram para o local “, disse Carolini Kaid, que possui uma bolsa de pós-doutorado da FAPESP e é a primeira autora do artigo.
Segundo Kaid, os tumores do sistema nervoso central respondem mal à imunoterapia porque a barreira hematoencefálica que protege o cérebro de substâncias potencialmente tóxicas presentes no sangue dificulta a migração de células de defesa para o local.
No entanto, análises post mortem do tecido cerebral dos cães mostraram que linfócitos T, macrófagos e monócitos haviam se infiltrado na massa tumoral.
“A análise também mostrou que o zika estava presente apenas nas bordas do tumor. Nenhuma outra célula cerebral foi afetada. Esta é uma descoberta muito importante, aumentando nossa confiança de que o tratamento é seguro”, disse Kaid.
Cães com tumores cerebrais espontâneos foram tratados com injeções de vírus zika por cientistas afiliados ao Centro de Pesquisa em Genoma Humano e Células-Tronco Crédito: Carolini Kaid / Igor Neves Protocolo de tratamento
Três cães foram tratados pela equipe do HUG-CELL, todos pacientes de Raquel Azevedo dos Santos Madi, médico veterinário de um hospital particular de Granja Vianna, distrito da região metropolitana de São Paulo. Todos os três foram diagnosticados por ressonância magnética com câncer em estágio avançado, quando os sinais clínicos da doença são evidentes. Sem tratamento, esses pacientes sobrevivem por 20 a 30 dias, em média.
O vírus foi inserido no líquido cefalorraquidiano dos cães por meio de uma injeção na região da coluna vertebral, logo abaixo da base do crânio. O vírus deriva de uma cepa isolada de um paciente brasileiro (ZIKVBR). Foi purificado e presenteado ao grupo por parceiros do Instituto Butantan, com sede em São Paulo.
O tratamento foi realizado no hospital. Os animais foram autorizados a voltar para casa somente após três testes negativos para a presença do vírus no sangue e na urina. “Seguimos um protocolo muito rigoroso para evitar contaminar ninguém”, disse Zatz.
O primeiro cão a receber a terapia foi Pirata, um pit bull de 13 anos, pesando 26 kg (kg). “Ele veio até nós em um pré-coma. Ele não conseguia se levantar e sua única fonte de nutrientes era um gotejamento intravenoso. Três dias após a injeção, ele foi capaz de comer novamente, levantar-se e até mesmo dar alguns passos.” Ele sobreviveu por 14 dias, mas já estava muito fraco e sofreu uma parada cardíaca. Seus proprietários tiveram que derrubá-lo “, disse Zatz.
O maior tempo de sobrevivência foi observado em Matheus, boxer de oito anos de idade e peso de 32 kg. Este cão sobreviveu 150 dias após a terapia. Uma ressonância magnética mostrou redução de 35,5% no tumor.
O terceiro paciente tratado foi Nina, um dachshund de 12 anos, pesando 6,4 kg. Este animal sobreviveu por 80 dias, com redução de 37,92% do tumor.
“Em contraste com os efeitos da quimioterapia, os animais não apresentaram reações negativas ao tratamento. Começamos com uma dose pequena, que era bem tolerada, e injetamos uma segunda dose dez vezes maior”, disse Zatz.
Imagem de imunofluorescência de tecido de tumor cerebral de um cão dachshund após injeções intratecais do vírus Zika. A presença do vírus [vermelho] infectando células tumorais [azuis] com intensa necrose é observada nas bordas do tumor. Crédito: Carolini Kaid, CEGH-CEL
Terapia versátil
O tipo de tumor foi confirmado em cada cão por histopatologia post-mortem. O boxeador tinha um oligodendroglioma e o dachshund um meningioma intracraniano. “Não conseguimos identificar o tumor do pit bull, pois não encontramos células tumorais. O tumor era pequeno e parece ter sido eliminado”, disse Kaid.
Nas experiências anteriores do grupo com camundongos, o zika destruiu linhas celulares de tumores derivadas de meduloblastoma e tumor teratoide / rabdoide atípico (AT / TR), cânceres do sistema nervoso central de origem embrionária que geralmente se manifestam em crianças. Os pesquisadores também realizaram testes in vitro nos quais observaram o potencial do zika para infectar e destruir células de glioblastoma e ependimoma.
Segundo Oswaldo Keith Okamoto, professor do IB-USP e membro do HUG-CELL, os dados sugerem que a terapia viral pode ser aplicável a vários tipos de câncer do sistema nervoso central em crianças e pacientes com mais de 60 anos. ” os grupos tendem a sofrer mais frequentemente do que os tipos agressivos de tumor, para os quais não existem tratamentos eficazes no momento “, afirmou.
Por mais de quinze anos, Okamoto investigou estratégias para destruir células tumorais com características semelhantes às células-tronco. Embora não possam se diferenciar em nenhum outro tipo de célula, essas “células-tronco tumorais” tornam a doença mais agressiva e difícil de tratar.
Os estudos in vitro realizados pelo grupo HUG-CELL compararam as interações do vírus com “células-tronco tumorais” e células progenitoras neurais saudáveis, um tipo de célula-tronco cerebral que dá origem a neurônios, astrócitos e oligodendrócitos, entre outras células nervosas.
“Quando infectamos as células progenitoras neurais, o zika interrompe sua proliferação e algumas morrem. Mas as esferas (formadas quando as células progenitoras se agrupam na cultura 3D) permanecem relativamente intactas. No caso de células-tronco tumorais, a destruição é muito mais proeminente. Nossos testes in vitro também mostraram que o vírus não infecta células nervosas maduras, como os neurônios. Essa é uma descoberta muito positiva “, disse Kaid.
Segundo Okamoto, grupos no Reino Unido e na Grécia estão interessados ??em liderar projetos colaborativos em busca de uma melhor compreensão do mecanismo de ação do zika em células-tronco tumorais.
Paralelamente, os pesquisadores do HUG-CELL estão reformando os canis no IB-USP, em preparação para a instalação de uma unidade de terapia intensiva para uso em estudos posteriores. “Aprendemos muito com o estudo com esses três cães e agora planejamos iniciar um novo estudo pré-clínico com um número maior de animais. Um de nossos objetivos é descobrir a dose ideal do vírus para o tratamento. funciona, oferecerá esperança de que cães e humanos possam receber o tratamento, mas precisaremos de mais financiamento e estaremos procurando parceiros “, disse Zatz.
Publicado em 14/03/2020 20h02
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