Há muito conhecido como um mensageiro dentro das células, o RNA é cada vez mais visto como o sistema de comunicação molecular da vida – mesmo entre organismos amplamente separados pela evolução.
Para uma molécula de RNA, o mundo é um lugar perigoso. Ao contrário do DNA, que pode persistir por milhões de anos em sua forma dupla fita notavelmente estável, o RNA não é feito para durar – nem mesmo dentro da célula que o fez. A menos que esteja protegido por uma molécula maior, o RNA pode se degradar em minutos ou menos (abre uma nova aba). E fora de uma célula? Esqueça. Enzimas vorazes destruidoras de RNA estão por toda parte, secretadas por todas as formas de vida como uma defesa contra vírus que soletram sua identidade genética no código de RNA.
Há uma maneira de o RNA sobreviver fora de uma célula ileso: em uma pequena bolha protetora. Por décadas, pesquisadores notaram células liberando essas bolhas de membrana celular, chamadas vesículas extracelulares (EVs), repletas de RNA degradado, proteínas e outras moléculas. Mas esses sacos eram considerados pouco mais do que sacos de lixo que retiram lixo molecular quebrado de uma célula durante a limpeza de rotina.
Então, no início dos anos 2000, experimentos liderados por Hadi Valadi(abre uma nova aba), um biólogo molecular da Universidade de Gotemburgo, revelaram que o RNA dentro de alguns EVs não parecia lixo. O coquetel de sequências de RNA era consideravelmente diferente daqueles encontrados dentro da célula, e essas sequências estavam intactas e funcionais(abre uma nova aba). Quando a equipe de Valadi expôs células humanas a EVs de células de camundongo, eles ficaram chocados ao observar as células humanas absorvendo as mensagens de RNA e as “lendo” para criar proteínas funcionais que, de outra forma, não seriam capazes de fazer.
Valadi concluiu que as células estavam empacotando fios de RNA nas vesículas especificamente para se comunicarem umas com as outras. “Se eu estivesse lá fora e visse que estava chovendo”, ele disse, “posso te dizer: se você sair, leve um guarda-chuva com você”. De forma semelhante, ele sugeriu, uma célula poderia avisar seus vizinhos sobre a exposição a um patógeno ou produto químico nocivo antes que eles próprios encontrassem o perigo.
Desde então, uma riqueza de evidências surgiu apoiando essa teoria, possibilitada por melhorias na tecnologia de sequenciamento que permitem aos cientistas detectar e decodificar segmentos de RNA cada vez menores. Desde que Valadi publicou seus experimentos, outros pesquisadores também viram EVs cheios de combinações complexas de RNA. Essas sequências de RNA podem conter informações detalhadas sobre a célula que as criou e desencadear efeitos específicos nas células receptoras. As descobertas levaram alguns pesquisadores a sugerir que o RNA pode ser uma língua franca molecular que transcende os limites taxonômicos tradicionais e pode, portanto, codificar mensagens que permanecem inteligíveis em toda a árvore da vida.Em 2024, novos estudos expuseram camadas adicionais dessa história, mostrando, por exemplo, que, junto com bactérias e células eucarióticas, as arqueias também trocam(abre uma nova aba) RNA ligado a vesículas, o que confirma que o fenômeno é universal para todos os três domínios da vida. Outro estudo expandiu nossa compreensão da comunicação celular entre reinos ao mostrar que plantas e fungos infecciosos podem usar pacotes de RNA(abre uma nova aba) devastadores como uma forma de guerra de informação coevolucionária: uma célula inimiga lê o RNA e constrói proteínas autodestrutivas com sua própria maquinaria molecular.
“Estou impressionada com o que o RNA pode fazer”, disse Amy Buck(abre uma nova aba), uma bióloga de RNA da Universidade de Edimburgo que não estava envolvida com a nova pesquisa. Para ela, entender o RNA como um meio de comunicação “vai além de apreciar a sofisticação e a natureza dinâmica do RNA dentro da célula”. Transmitir informações além da célula pode ser uma de suas funções inatas.
Entrega sensível ao tempo
A microbiologista Susanne Erdmann (abre uma nova aba) estuda infecções virais em Haloferax volcanii, um organismo unicelular que prospera em ambientes incrivelmente salgados, como o Mar Morto ou o Grande Lago Salgado. Bactérias unicelulares são conhecidas por trocar EVs amplamente, mas H. volcanii não é uma bactéria – é um arqueano, um membro do terceiro ramo evolutivo da vida, que apresenta células construídas de forma diferente de bactérias ou eucariotos como nós.
Como os EVs têm o mesmo tamanho e densidade que as partículas de vírus que a equipe de Erdmann estuda no Instituto Max Planck de Microbiologia Marinha na Alemanha, eles “sempre aparecem quando você isola e purifica vírus”, disse ela. Eventualmente, seu grupo ficou curioso e decidiu dar uma olhada no que havia dentro.
“Eu esperava DNA”, lembrou Erdmann, após relatos de que outras espécies arqueanas empacotam DNA em EVs. Em vez disso, seu laboratório encontrou uma miscelânea de RNA – especificamente RNAs não codificantes, trechos misteriosos de nucleotídeos sem função conhecida em arqueas. Essas sequências de RNA não codificantes eram muito mais abundantes nos EVs do que nas próprias células arqueanas. “Foi a primeira vez que encontramos RNA em EVs em arqueas”, disse ela.
Erdmann se perguntou se havia um propósito para os EVs arqueanos. Uma célula pode espontaneamente fazer vesículas quando sua membrana se aperta para formar uma pequena bolha que então se desprende. No entanto, outros mecanismos envolvem processos mais ativos e deliberados, semelhantes aos que movem moléculas dentro da célula. O grupo de Erdmann identificou uma proteína arqueana que era essencial para produzir EVs contendo RNA.
Isso sugeriu a ela que o RNA não estava acabando nos EVs por acaso, e que o processo não era apenas descarte de resíduos. “É muito provável que [arqueas] as usem para comunicação célula a célula”, ela disse. “Por que mais você investiria tanta energia em jogar RNA aleatório em vesículas””
Erdmann não tem certeza do porquê os micróbios Haloferax enchem suas vesículas com RNA enquanto outras espécies de arqueas preferem DNA. Mas ela suspeita que isso tenha a ver com o quão sensível ao tempo a mensagem molecular é. “O RNA é uma linguagem diferente do DNA”, ela disse, e serve a um propósito fundamentalmente diferente tanto dentro quanto fora das células.
O DNA de um organismo deve ser estável e relativamente imutável ao longo de sua vida. Ele pode pegar mutações espontâneas ou até mesmo genes extras, mas leva gerações de seleção natural para que mudanças temporárias nas sequências de DNA se estabeleçam em uma população. O RNA, por outro lado, está constantemente em fluxo, respondendo a condições dinâmicas dentro e fora da célula. Os sinais de RNA não duram muito, mas não precisam, pois podem se tornar irrelevantes muito rapidamente.
Como mensagem, o RNA é transitório. Esta é uma característica, não um bug: ele pode ter apenas efeitos de curto prazo em outras células antes de se degradar. E como o RNA dentro de uma célula está constantemente mudando, “a mensagem que você pode enviar para sua célula vizinha” também pode mudar muito rapidamente, disse Erdmann. Nesse sentido, é mais como uma mensagem de texto rápida ou e-mail destinado a comunicar informações oportunas do que, digamos, runas gravadas em pedra ou um memorando formal em papel timbrado.
Embora pareça que arqueias vizinhas estejam absorvendo e internalizando EVs de suas células companheiras, ainda não está claro se as mensagens as afetam. Erdmann também já está se perguntando o que acontece com essas vesículas na natureza, onde muitos organismos diferentes podem estar ao alcance da audição das mensagens que elas carregam.
“Quantos outros organismos diferentes no mesmo ambiente podem absorver essa mensagem””, ela perguntou. “E eles apenas a comem e usam o RNA como alimento, ou eles realmente detectam o sinal””
Embora isso ainda possa ser um mistério para Haloferax, outros pesquisadores demonstraram que células em espécies, reinos e até mesmo domínios da vida podem enviar e receber mensagens moleculares notavelmente pontuais.
Biological Cross Talk
Embora o RNA tenha vida curta, ele se revelou uma maravilha molecular que muda de forma. Ele é mais conhecido por ajudar as células a produzir novas proteínas copiando instruções de DNA (como RNA mensageiro, ou mRNA) e entregando-as ao ribossomo para construção. No entanto, sua estrutura flexível permite que o RNA se dobre em uma série de formas que podem impactar a biologia celular. Ele pode atuar como uma enzima para acelerar reações químicas dentro das células. Ele pode se ligar ao DNA para ativar ou silenciar a expressão de genes. E fitas concorrentes de RNA podem emaranhar instruções de mRNA em um processo chamado interferência de RNA que impede a produção de novas proteínas.
À medida que os pesquisadores apreciam cada vez mais as maneiras como o RNA altera a atividade celular, eles estudam estratégias para usar essa pequena molécula mutável como uma ferramenta experimental, um tratamento para doenças e até mesmo a base para a vacina de mRNA da Covid-19. Todas essas aplicações exigem a transferência de RNA para células, mas parece que a evolução nos venceu: os EVs transmitem RNA até mesmo para células que podem não querer receber a mensagem.
Cerca de 10 anos atrás, a geneticista molecular Hailing Jin(abre uma nova aba) e seu laboratório na Universidade da Califórnia, Riverside descobriram que dois organismos de reinos diferentes – uma planta e um fungo – trocam RNA como uma forma de guerra. Jin estava estudando Botrytis cinerea, um fungo cinza felpudo que devasta plantações como morangos e tomates, quando o viu trocar RNA com a planta Arabidopsis (agrião-de-thale) durante a infecção. O fungo Botrytis entregou RNA(abre uma nova aba) que interferiu na capacidade da planta de combater a infecção. Trabalhos posteriores mostraram que as células vegetais poderiam responder com sua própria saraivada de RNA(abre uma nova aba) que danificou o fungo.
Nesta “corrida armamentista coevolucionária”, como Jin descreveu, ambos os organismos usaram EVs como veículos para essas mensagens delicadas, mas prejudiciais de RNA. Anteriormente, cientistas interessados “”na dinâmica hospedeiro-patógeno focavam principalmente em proteínas e metabólitos, disse Jin, porque essas moléculas podem ser mais fáceis de estudar. Mas faz sentido que os organismos tenham várias maneiras de resistir aos desafios ambientais, disse ela, incluindo o uso de RNA para interagir com parentes evolutivos distantes.
Na última década, mais cientistas descobriram exemplos de troca de RNA entre reinos como uma estratégia ofensiva durante a infecção. Vermes parasitas que vivem nos intestinos de camundongos liberam RNA em EVs(abre uma nova aba) que desligam as proteínas imunológicas defensivas do hospedeiro. Bactérias podem disparar mensagens para células humanas que reprimem as respostas imunológicas antibacterianas(abre uma nova aba). O fungo Candida albicans aprendeu até mesmo a distorcer uma mensagem de EVs humanos em seu próprio benefício: ele usa RNA humano para promover seu próprio crescimento.
A correspondência entre reinos nem sempre é uma correspondência de ódio. Essas interações também foram vistas em relacionamentos amigáveis “”(ou neutros), disse Jin. Por exemplo, bactérias que vivem simbioticamente nas raízes de leguminosas enviam mensagens de RNA (abre uma nova aba) para promover a nodulação – o crescimento de pequenas saliências onde as bactérias vivem e fixam nitrogênio para a planta.
Como o RNA de um ramo da árvore da vida pode ser compreendido por organismos em outro? É uma linguagem comum, disse Buck. O RNA provavelmente existe desde o início da vida. Embora os organismos tenham evoluído e se diversificado, sua maquinaria de leitura de RNA permaneceu praticamente a mesma. “O RNA já tem um significado em cada célula”, disse Buck. “E é um código bem simples.”
Tão simples, na verdade, que uma célula destinatária pode abrir e interpretar a mensagem antes de perceber que ela pode ser perigosa, da mesma forma que podemos clicar instintivamente em um link em um e-mail antes de notar o endereço suspeito do remetente. De fato, no início deste ano, o laboratório de Jin mostrou que as células vegetais Arabidopsis podem enviar instruções de RNA aparentemente inócuas que têm um impacto surpresa(abre uma nova aba) em um fungo inimigo. Em experimentos, a equipe de Jin viu o fungo Botrytis ler o mRNA invasor junto com suas próprias moléculas e involuntariamente criar proteínas que danificaram suas habilidades infecciosas.
É quase como se as plantas estivessem criando um “pseudovírus”, disse Jin – pequenos pacotes de RNA que infectam uma célula e então usam a maquinaria dessa célula para produzir proteínas.
“Este é um mecanismo muito poderoso”, ela disse. “Um mRNA pode ser traduzido em muitas, muitas cópias de proteínas. – É muito mais eficaz do que transportar a proteína em si.”
Até onde ela sabe, Jin disse, esta é a primeira vez que ela vê evidências de organismos em reinos trocando mensagens de mRNA e lendo-as em proteínas. Mas ela acha que é provável que seja visto em muitos outros sistemas, uma vez que as pessoas comecem a procurá-lo.
O campo parece jovem, disse Buck, o que é emocionante. Ainda há muito a aprender: por exemplo, se as outras moléculas empacotadas em EVs ajudam a entregar a mensagem de RNA. “É um desafio divertido desvendar tudo isso”, ela disse. “Devemos nos inspirar em quão incrivelmente poderoso e dinâmico o RNA é, e como ainda estamos descobrindo todas as maneiras pelas quais ele molda e regula a vida.”
Publicado em 23/09/2024 16h07
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