Novo sistema de IA projeta proteínas que se ligam com sucesso a moléculas-alvo, com potencial para promover o design de medicamentos, a compreensão de doenças e muito mais.
Todo processo biológico no corpo, do crescimento celular às respostas imunológicas, depende de interações entre moléculas chamadas proteínas. Como uma chave para uma fechadura, uma proteína pode se ligar a outra, ajudando a regular processos celulares críticos. Ferramentas de previsão de estrutura de proteínas como AlphaFold já nos deram uma visão tremenda sobre como as proteínas interagem entre si para desempenhar suas funções, mas essas ferramentas não podem criar novas proteínas para manipular diretamente essas interações.
Os cientistas, no entanto, podem criar novas proteínas que se ligam com sucesso às moléculas-alvo. Esses ligantes podem ajudar os pesquisadores acelerando o progresso em um amplo espectro de pesquisa, incluindo desenvolvimento de medicamentos, imagens de células e tecidos, compreensão e diagnóstico de doenças – até mesmo resistência de culturas a pragas. Embora as abordagens recentes de machine learning para design de proteínas tenham feito grandes avanços, o processo ainda é trabalhoso e requer testes experimentais extensivos.
Hoje, apresentamos o AlphaProteo, nosso primeiro sistema de IA para projetar ligantes de proteínas novos e de alta resistência para servir como blocos de construção para pesquisas biológicas e de saúde. Essa tecnologia tem o potencial de acelerar nossa compreensão dos processos biológicos e auxiliar na descoberta de novos medicamentos, no desenvolvimento de biossensores e muito mais.
O AlphaProteo pode gerar novos ligantes de proteína para diversas proteínas-alvo, incluindo VEGF-A, que está associado ao câncer e complicações do diabetes. Esta é a primeira vez que uma ferramenta de IA foi capaz de projetar um ligante de proteína bem-sucedido para VEGF-A.
O AlphaProteo também atinge maiores taxas de sucesso experimental e 3 a 300 vezes melhores afinidades de ligação do que os melhores métodos existentes em sete proteínas-alvo que testamos.
Demonstrando sucesso em alvos importantes de ligação de proteínas
Para testar o AlphaProteo, projetamos ligantes para diversas proteínas-alvo, incluindo duas proteínas virais envolvidas em infecção, BHRF1 e domínio de ligação ao receptor de proteína spike SARS-CoV-2, SC2RBD, e cinco proteínas envolvidas em câncer, inflamação e doenças autoimunes, IL-7R”, PD-L1, TrkA, IL-17A e VEGF-A.
Nosso sistema tem taxas de sucesso de ligação altamente competitivas e as melhores forças de ligação da categoria. Para sete alvos, o AlphaProteo gerou proteínas candidatas in-silico que se ligaram fortemente às proteínas pretendidas quando testadas experimentalmente.
Para um alvo em particular, a proteína viral BHRF1, 88% das nossas moléculas candidatas se ligaram com sucesso quando testadas no Google DeepMind Wet Lab. Com base nos alvos testados, os ligantes AlphaProteo também se ligam 10 vezes mais fortemente, em média, do que os melhores métodos de design existentes.
Para outro alvo, TrkA, nossos ligantes são ainda mais fortes do que os melhores ligantes projetados anteriormente para esse alvo que passaram por várias rodadas de otimização experimental.
Validando nossos resultados
Além da validação in silico e do teste do AlphaProteo em nosso laboratório úmido, envolvemos os grupos de pesquisa de Peter Cherepanov, Katie Bentley e David LV Bauer do Francis Crick Institute para validar nossos ligantes de proteína. Em diferentes experimentos, eles se aprofundaram em alguns de nossos ligantes SC2RBD e VEGF-A mais fortes. Os grupos de pesquisa confirmaram que as interações de ligação desses ligantes eram de fato semelhantes ao que o AlphaProteo havia previsto. Além disso, os grupos confirmaram que os ligantes têm função biológica útil. Por exemplo, alguns de nossos ligantes SC2RBD demonstraram impedir que o SARS-CoV-2 e algumas de suas variantes infectassem células.
O desempenho do AlphaProteo indica que ele pode reduzir drasticamente o tempo necessário para experimentos iniciais envolvendo ligantes de proteína para uma ampla gama de aplicações. No entanto, sabemos que nosso sistema de IA tem limitações, pois não foi capaz de projetar ligantes bem-sucedidos contra um 8º alvo, TNF”, uma proteína associada a doenças autoimunes como artrite reumatoide. Selecionamos o TNF? para desafiar fortemente o AlphaProteo, pois a análise computacional mostrou que seria extremamente difícil projetar ligantes contra ele. Continuaremos a melhorar e expandir as capacidades do AlphaProteo com o objetivo de eventualmente abordar tais alvos desafiadores.
Alcançar uma ligação forte é geralmente apenas o primeiro passo no projeto de proteínas que podem ser úteis para aplicações práticas, e há muitos outros obstáculos de bioengenharia a serem superados no processo de pesquisa e desenvolvimento.
Rumo ao desenvolvimento responsável do design de proteínas
O design de proteínas é uma tecnologia em rápida evolução que tem muito potencial para o avanço da ciência em tudo, desde a compreensão dos fatores que causam doenças até a aceleração do desenvolvimento de testes de diagnóstico para surtos de vírus, o suporte a processos de fabricação mais sustentáveis “”e até mesmo a limpeza de contaminantes do meio ambiente.
Para levar em conta os riscos potenciais em biossegurança, com base em nossa abordagem de longa data para responsabilidade e segurança, estamos trabalhando com especialistas externos líderes para informar nossa abordagem em fases para compartilhar este trabalho e alimentar os esforços da comunidade para desenvolver as melhores práticas, incluindo o novo AI Bio Forum do NTI (Nuclear Threat Initiative).
No futuro, trabalharemos com a comunidade científica para alavancar o AlphaProteo em problemas de biologia impactantes e entender suas limitações. Também estamos explorando suas aplicações de design de medicamentos no Isomorphic Labs e estamos animados com o que o futuro reserva.
Ao mesmo tempo, continuamos a melhorar a taxa de sucesso e a afinidade dos algoritmos do AlphaProteo, expandindo a gama de problemas de design que ele pode abordar e trabalhando com pesquisadores em machine learning, biologia estrutural, bioquímica e outras disciplinas para desenvolver uma oferta de design de proteína responsável e mais abrangente para a comunidade.
Publicado em 08/09/2024 23h09
Artigo original:
Estudo original: