doi.org/10.1038/s41421-024-00691-y
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#Celular
Os pesquisadores avançaram na compreensão de como os medicamentos interagem com as moléculas de conexina. As conexinas criam canais que permitem a comunicação direta entre células adjacentes.
As disfunções nesses canais desempenham um papel nos distúrbios neurológicos e cardíacos.
Este conhecimento melhorado da ligação dos medicamentos e da ação sobre as conexinas poderia ajudar no desenvolvimento de tratamentos para estas doenças.
Hoje usamos muitos meios eletrônicos para nos comunicarmos, mas às vezes deixar um bilhete na caixa de correio de um vizinho ou deixar um bolo na porta é mais eficaz.
As células também têm maneiras de enviar mensagens diretas aos seus vizinhos.
As células adjacentes podem se comunicar diretamente através de canais relativamente grandes chamados junções comunicantes, que permitem que as células troquem livremente pequenas moléculas e íons entre si ou com o ambiente externo.
Dessa forma, podem coordenar atividades nos tecidos ou órgãos que os compõem e manter a homeostase.
Esses canais são criados a partir de proteínas conhecidas como conexinas.
Seis conexinas situadas na membrana celular criam um hemicanal; este hemicanal se une a um hemicanal em uma célula vizinha para criar um canal bidirecional.
Quando os canais de conexinas não funcionam adequadamente, causam alterações na comunicação intercelular que têm sido associadas a muitas doenças diferentes.
Estes incluem arritmias cardíacas, doenças do sistema nervoso central, como epilepsia, doenças neurodegenerativas e câncer.
Como resultado, continua a busca por medicamentos que tenham como alvo as conexinas.
No entanto, a compreensão da estrutura das conexinas e de como as drogas se ligam aos canais das conexinas para bloqueá-las ou ativá-las é limitada.
Na verdade, dos vinte e um tipos de conexinas conhecidas em humanos, poucas delas são atualmente avaliadas como alvos de medicamentos.
Uma explicação para os efeitos colaterais dos antimaláricos? Agora, investigadores da PSI, ETH Zurich e da Universidade de Genebra aprofundaram a nossa compreensão dos canais de conexinas e de como se ligam às moléculas dos medicamentos.
O estudo foi publicado na revista Cell Discovery.
A conexina que estudaram é conhecida como conexina-36, ou Cx36, abreviadamente.
Cx36 desempenha papéis importantes no pâncreas e no cérebro, controlando respectivamente a secreção de insulina e a atividade neuronal.
Níveis elevados de canais Cx36 foram encontrados em pacientes que sofrem de epilepsia após lesão cerebral traumática.
Aqui, pensa-se que o aumento da atividade dos canais de junções comunicantes causa a morte dos neurônios.
Por isso, a equipe estava interessada em medicamentos que inibissem os canais.
A equipe estudou o Cx36 ligado ao medicamento antimalárico mefloquina (nome comercial Lariam).
Sabe-se que o medicamento atua sobre os parasitas que causam a malária quando entram na corrente sanguínea a partir de mosquitos infectados.
No entanto, a investigação indicou que a mefloquina também se liga à Cx36 nas nossas células, explicando potencialmente alguns dos bem conhecidos efeitos secundários neuropsiquiátricos graves da droga.
Usando microscopia crioeletrônica, a equipe de pesquisa capturou estruturas de alta resolução de canais de junções comunicantes Cx36 com e sem a presença de mefloquina.
Eles viram como a molécula da droga se liga a cada uma das seis conexinas que compõem o canal.
O sítio de ligação está enterrado dentro do poro do canal e, assim, quando seis moléculas se ligam, elas efetivamente fecham o canal.
Simulações de computador realizadas por colaboradores da Universidade de Genebra ajudaram a equipe a compreender o efeito que a ligação da mefloquina teria na capacidade do canal de permitir a passagem dos íons.
Desta forma, mostraram que a ligação do fármaco restringe o fluxo de solutos através do canal.
Um ponto de partida para a descoberta de medicamentos com base na estrutura das conexinas Os investigadores esperam que este novo conhecimento estrutural seja um ponto de partida para o desenvolvimento de novos medicamentos com maior especificidade para determinados canais de conexinas.
Nosso estudo mostra como uma molécula de droga pousa no poro do canal e, através de nossas simulações, dá uma explicação plausível de como a droga inibe o canal,- diz Volodymyr Korkhov, líder do grupo na PSI e professor associado da ETH Zurique, que liderou o estudo.
Isto é relevante não apenas para Cx36, mas para a questão mais ampla das interações conexina-medicamento.- As últimas descobertas complementam outras atividades de pesquisa sobre conexinas do grupo PSI/ETHZ: notavelmente, a estrutura da conexina 43 na conformação fechada e como estrutura e função estão ligadas na conexina 32, que desempenha um papel no sistema nervoso periférico.
Publicado em 04/07/2024 21h09
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