doi.org/10.1056/NEJMoa2308583
Credibilidade: 989
#Alzheimer
Uma mulher na Colômbia com rara resistência genética à doença de Alzheimer pode ter mais companhia do que os cientistas pensavam.
Os membros da família com apenas uma cópia de sua versão de um gene específico – o que é conhecido como a variante Christchurch da apolipoproteína E (APOE) – também parecem estar protegidos contra a demência de início precoce geneticamente determinada, dizem os pesquisadores, embora em muito menor grau.
Aliria Rosa Piedrahita de Villegas nasceu em uma família na Colômbia com a maior incidência conhecida de Alzheimer em qualquer lugar do mundo.
Entre seus cerca de 6.000 parentes de sangue, mais de 1.000 carregam uma variante genética chamada E280 A, que leva ao desenvolvimento precoce de demência, ou o que os moradores da Colômbia chamam de “La Bobera” (“a tolice”).
O declínio cognitivo pode começar já aos 44 anos, mas mais frequentemente começa por volta dos 47 anos.
Como muitos outros membros da sua família, Aliria era uma dupla portadora da maldição genética, mas mesmo à medida que envelhecia, ela descreveu o seu cérebro como “dourado”.
Só aos 70 anos ela começou a mostrar sinais de declínio cognitivo.
Um ano antes de sua morte, os cientistas anunciaram que haviam descoberto seu segredo, com o consentimento e a participação voluntária dela e de sua família.
Aliria era detentora de uma peculiaridade genética rara, envolvendo duas cópias da variante APOE3 Christchurch, que parece adiar o desenvolvimento da doença de Alzheimer.
Em 2023, outro parente de Aliria também foi encontrado com dois exemplares da mesma variante.
Ele também desafiou as probabilidades e só desenvolveu Alzheimer aos 60 anos.
“Nosso estudo original nos disse que a proteção era possível, e isso foi um insight importante.
Mas se uma pessoa precisa de duas cópias de uma variante genética rara, é apenas uma questão de sorte”, explica o neurocientista Joseph Arboleda-Velasquez, do hospital General Brigham para olhos e ouvidos em massa.
Em estudos anteriores, parecia que uma cópia do APOE3 Christchurch não era suficiente para proteger contra o declínio cognitivo.
Mas isso pode não ser verdade, afinal.
A nova pesquisa comparou 27 membros da família que eram geneticamente predispostos à doença de Alzheimer com apenas uma variante APOE3 de Christchurch contra 1.050 membros também predispostos à doença de Alzheimer, mas que não possuíam os genes variantes.
Em média, aqueles com uma única cópia da variante desenvolveram comprometimento cognitivo 5 anos depois e demência 4 anos depois.
Isso ainda é muito mais jovem que Aliria, mas mostra que mesmo uma única cópia do APOE3 Christchurch pode ter um efeito protetor.
“Nosso novo estudo é significativo porque aumenta nossa confiança de que este alvo não é apenas protetor, mas também pode ser drogado”, diz Arboleda-Velasquez.
“Acreditamos que a terapêutica inspirada em seres humanos protegidos tem muito mais probabilidade de funcionar e de ser mais segura”.
Para explorar mais detalhadamente, foram realizadas varreduras cerebrais em dois indivíduos, cada um carregando apenas uma cópia do APOE3 Christchurch.
Em comparação com os seus parentes sem esta variante, os seus exames mostraram emaranhados de tau reduzidos e atividade metabólica sustentada, mesmo na presença de placas amilóides – uma característica da doença de Alzheimer.
Além disso, autópsias de quatro indivíduos falecidos com a peculiaridade genética mostraram vasos sanguíneos no cérebro com menos sinais de danos.
O estudo é limitado porque explora apenas esta predisposição genética para a doença de Alzheimer numa única família.
No entanto, mesmo em casos de Alzheimer que não são geneticamente predeterminados, o APOE é um gene que continua a surgir, o que sugere que é um alvo potencial para a investigação de medicamentos.
Uma variação chamada APOE4, por exemplo, parece danificar os vasos sanguíneos do cérebro, permitindo que as toxinas se acumulem mais facilmente.
Pessoas com duas cópias de APOE4 têm quase certeza de desenvolver Alzheimer se viverem o suficiente.
“Como neurocientista, estou emocionado com nossas descobertas porque elas ressaltam a complexa relação entre APOE e uma mutação determinística para a doença de Alzheimer”, diz o neurocientista clínico Yakeel Quiroz, do Massachusetts General Hospital, “potencialmente abrindo caminho para abordagens inovadoras de tratamento para a doença de Alzheimer”, incluindo o direcionamento de vias relacionadas à APOE.”
Publicado em 24/06/2024 15h44
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