doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00121-2
Credibilidade: 989
#Parkinson
A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa do movimento que progride de forma inexorável. Diminui gradualmente a capacidade de funcionamento de uma pessoa até que esta acaba por ficar imóvel e, frequentemente, desenvolve demência. Só nos Estados Unidos, mais de um milhão de pessoas sofrem de Parkinson, e os novos casos e o número total de pessoas estão a aumentar constantemente.
Atualmente, não existe nenhum tratamento para abrandar ou parar a doença de Parkinson. Os medicamentos disponíveis não retardam a progressão da doença e só podem tratar alguns sintomas. No entanto, os medicamentos que funcionam no início da doença, como a levodopa, tornam-se geralmente ineficazes com o passar dos anos, sendo necessário aumentar as doses, o que pode levar a efeitos secundários incapacitantes.
Sem compreender a causa molecular fundamental da doença de Parkinson, é improvável que os investigadores consigam desenvolver um medicamento que impeça o agravamento progressivo da doença nos doentes.
Muitos fatores podem contribuir para o desenvolvimento da doença de Parkinson, tanto ambientais como genéticos. Até há pouco tempo, as causas genéticas subjacentes à doença eram desconhecidas. A maioria dos casos de Parkinson não é hereditária, mas esporádica, e os primeiros estudos sugeriam que uma base genética era improvável.
No entanto, tudo na biologia tem uma base genética. Como geneticista e neurocientista molecular, dediquei a minha carreira à previsão e prevenção da doença de Parkinson.
Na nossa investigação recentemente publicada, a minha equipe e eu descobrimos uma nova variante genética ligada à doença de Parkinson que lança luz sobre a origem evolutiva de múltiplas formas de parkinsonismo familiar, abrindo portas para melhor compreender e tratar a doença.
Ligações e associações genéticas
Em meados da década de 1990, os investigadores começaram a procurar saber se as diferenças genéticas entre pessoas com e sem Parkinson poderiam identificar genes específicos ou variantes genéticas que causam a doença. Em geral, eu e outros geneticistas utilizamos duas abordagens para mapear o projeto genético da doença de Parkinson: análise de ligação e estudos de associação.
A análise de ligação centra-se em famílias raras onde o parkinsonismo, ou condições neurológicas com sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson, é transmitido. Esta técnica procura casos em que uma versão do gene causador da doença e a doença de Parkinson parecem ser transmitidas na mesma pessoa. Requer informações sobre a sua árvore genealógica, dados clínicos e amostras de DNA.
Para acelerar as novas descobertas genéticas, são necessárias relativamente poucas famílias, como as que têm mais de dois familiares vivos afetados dispostos a participar.
A “ligação” entre uma variante genética patogénica e o desenvolvimento da doença é tão significativa que pode informar um diagnóstico. Tornou-se também a base de muitos modelos de laboratório utilizados para estudar as consequências da disfunção genética e a forma de a corrigir. Estudos de ligação, como o que a minha equipe e eu publicámos, identificaram mutações patogénicas em mais de 20 genes.
É de salientar que muitos doentes de famílias com parkinsonismo têm sintomas que não se distinguem da doença de Parkinson típica e de início tardio. No entanto, o que causa o parkinsonismo hereditário, que normalmente afeta pessoas com doença de início precoce, pode não ser a causa da doença de Parkinson na população em geral.
Por outro lado, os estudos de associação do genoma, ou GWAS, comparam dados genéticos de doentes com Parkinson com pessoas não aparentadas da mesma idade, gênero e etnia que não têm a doença.
Normalmente, isto envolve a avaliação da frequência com que aparecem em ambos os grupos mais de 2 milhões de variantes genéticas comuns. Como estes estudos requerem a análise de tantas variantes genéticas, os investigadores precisam de recolher dados clínicos e amostras de DNA de mais de 100.000 pessoas.
Embora dispendiosos e demorados, os resultados dos estudos de associação do genoma são amplamente aplicáveis. A combinação dos dados destes estudos identificou muitas localizações no genoma que contribuem para o risco de desenvolver a doença de Parkinson.
Atualmente, existem mais de 92 localizações no genoma que contêm cerca de 350 genes potencialmente envolvidos na doença. No entanto, as localizações GWAS só podem ser consideradas de forma agregada; os resultados individuais não são úteis para o diagnóstico nem para a modelação da doença, uma vez que a contribuição destes genes individuais para o risco de doença é mínima.
Em conjunto, as descobertas “ligadas” e “associadas” implicam que uma série de vias moleculares estão envolvidas na doença de Parkinson. Cada gene identificado e as proteínas que codificam podem, normalmente, ter mais do que um efeito. As funções de cada gene e proteína podem também variar consoante o tipo de célula. A questão é: que variantes de genes, funções e vias são mais relevantes para a doença de Parkinson? Como é que os investigadores relacionam estes dados de forma significativa?
Genes da doença de Parkinson
Utilizando a análise de ligação, a minha equipe e eu identificámos uma nova mutação genética para a doença de Parkinson chamada RAB32 Ser71Arg. Esta mutação foi associada ao parkinsonismo em três famílias e encontrada em 13 outras pessoas em vários países, incluindo Canadá, França, Alemanha, Itália, Polónia, Turquia, Tunísia, EUA e Reino Unido.
Embora os indivíduos e as famílias afetados sejam originários de várias partes do mundo, partilham um fragmento idêntico do cromossoma 6 que contém a RAB32 Ser71Arg. Este fato sugere que estes doentes estão todos relacionados com a mesma pessoa; ancestralmente, são primos distantes. Também sugere que há muitos mais primos para identificar.
Com uma análise mais aprofundada, descobrimos que a RAB32 Ser71Arg interage com várias proteínas anteriormente ligadas ao parkinsonismo precoce e tardio, bem como à doença de Parkinson não familiar. A variante RAB32 Ser71Arg também causa uma disfunção semelhante nas células.
Em conjunto, as proteínas codificadas por estes genes associados optimizam os níveis do neurotransmissor dopamina. A dopamina perde-se na doença de Parkinson à medida que as células que a produzem morrem progressivamente. Em conjunto, estes genes ligados e as proteínas que codificam regulam processos especializados de autofagia. Para além disso, estas proteínas codificadas permitem a imunidade dentro das células.
Estes genes ligados apoiam a ideia de que estas causas de parkinsonismo hereditário evoluíram para melhorar a sobrevivência no início da vida, porque melhoram a resposta imunitária aos agentes patogénicos. O RAB32 Ser71Arg sugere como e porque é que muitas mutações se originaram, apesar de criarem um fundo genético suscetível para a doença de Parkinson mais tarde na vida.
O RAB32 Ser71Arg é o primeiro gene ligado que os investigadores identificaram e que liga diretamente os pontos entre descobertas anteriores. As proteínas codificadas reúnem três funções importantes da célula: autofagia, imunidade e função mitocondrial.
Enquanto a autofagia liberta a energia armazenada no lixo da célula, esta precisa de ser coordenada com outro componente especializado dentro da célula, as mitocôndrias, que são o principal fornecedor de energia. As mitocôndrias também ajudam a controlar a imunidade celular porque evoluíram a partir de bactérias que o sistema imunológico da célula reconhece como “próprias” e não como um agente patogénico invasor a destruir.
Identificar diferenças genéticas subtis
Encontrar o modelo molecular da doença de Parkinson familiar é o primeiro passo para corrigir os mecanismos defeituosos que estão na origem da doença. Tal como o manual do proprietário do motor do seu carro, fornece um guia prático do que verificar quando o motor falha.
Tal como cada marca de motor é subtilmente diferente, o que torna cada pessoa geneticamente suscetível à doença de Parkinson não familiar também é subtilmente diferente.
No entanto, a análise de dados genéticos pode agora testar tipos de disfunção na célula que são características da doença de Parkinson. Isto ajudará os investigadores a identificar fatores ambientais que influenciam o risco de desenvolver Parkinson, bem como medicamentos que podem ajudar protegendo contra a doença.
São necessários mais doentes e famílias que participem na investigação genética para encontrar componentes adicionais do motor por detrás da doença de Parkinson. O genoma de cada pessoa tem cerca de 27 milhões de variantes dos 6 bilhões de blocos de construção que constituem os seus genes. Existem muitos mais componentes genéticos para a doença de Parkinson que ainda não foram descobertos.
Tal como a nossa descoberta ilustra, cada novo gene que os investigadores identificam pode melhorar profundamente a nossa capacidade de prever e prevenir a doença de Parkinson.
Publicado em 15/04/2024 12h56
Artigo original:
Estudo original: