doi.org/10.1038/d41586-024-00670-z
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#Mamute
A empresa de extinção Colossal é a primeira a converter células de elefantes num estado embrionário, mas usá-las para fazer mamutes não será fácil, dizem os investigadores.
Os cientistas finalmente conseguiram colocar as células da pele dos elefantes em estado embrionário.
A descoberta – anunciada pela empresa de extinção Colossal Biosciences em Dallas, Texas – é um sucesso técnico inicial no esforço de alto nível da Colossal para criar elefantes com características de mamute peludo.
Há dezoito anos, investigadores demonstraram que as células da pele do rato podiam ser reprogramadas para agirem como células embrionárias1. Essas células-tronco pluripotentes induzidas (iPS) podem se diferenciar em qualquer tipo de célula de um animal. Eles são fundamentais para os planos da Colossal de criar manadas de elefantes asiáticos (Elephus maximus) – o parente vivo mais próximo dos extintos mamutes peludos (Mammuthus primigenius) – que foram geneticamente editados para terem cabelos desgrenhados, gordura extra e outras características de mamute.
“Acho que certamente estamos na disputa pelo estabelecimento de células iPS mais difícil do mundo”, diz o cofundador da Colossal, George Church, geneticista da Harvard Medical School em Boston, Massachusetts, e coautor de uma pré-impressão que descreve a obra, que em breve aparecerá no servidor bioRxiv.
Mas a dificuldade de estabelecer células iPS de elefante – em teoria, um dos passos mais simples no esquema da Colossal – sublinha os enormes obstáculos técnicos que a equipe enfrenta.
Espécies em perigo
Em 2011, Jeanne Loring, bióloga de células-tronco do Scripps Research Institute em La Jolla, Califórnia, e seus colegas criaram células iPS de um rinoceronte branco do norte (Ceratotherium simum cottoni) e de um macaco chamado broca (Mandrillus leucophaeus), o primeiras células desse tipo de animais ameaçados2. Desde então, células-tronco embrionárias foram produzidas a partir de uma variedade de espécies ameaçadas, incluindo leopardos-das-neves (Panthera uncia)3, orangotangos de Sumatra (Pongo abelii)4 e lagópodes japoneses (Lagopus muta japonica)5. No entanto, inúmeras equipes falharam em suas tentativas de estabelecer células iPS de elefantes. “O elefante tem sido um desafio”, diz Loring.
Uma equipe liderada por Eriona Hysolli, chefe de ciências biológicas da Colossal, inicialmente se deparou com os mesmos problemas ao tentar reprogramar células de um filhote de elefante asiático seguindo a receita usada para fazer a maioria das outras linhagens de células iPS: instruir as células a produzirem em excesso quatro fatores principais de reprogramação. identificado por Shinya Yamanaka, cientista de células-tronco da Universidade de Kyoto, no Japão, em 20061.
Quando isto falhou, Hysolli e os seus colegas trataram células de elefante com um cocktail químico que outros tinham usado para reprogramar células humanas e de ratos. Na maioria dos casos, o tratamento fez com que as células do elefante morressem, parassem de se dividir ou simplesmente não fizessem nada. Mas em alguns experimentos, as células assumiram uma forma arredondada semelhante à das células-tronco. A equipe de Hysolli adicionou os quatro fatores “Yamanaka” a essas células e, em seguida, deu outro passo que se revelou a chave para o sucesso: reduzir a expressão de um gene anticancerígeno chamado TP53.
Os pesquisadores criaram quatro linhagens de células iPS a partir de um elefante. As células pareciam e comportavam-se como células iPS de outros organismos: podiam formar células que constituem as três “camadas germinativas” que compreendem todos os tecidos de um vertebrado.
“Estávamos esperando desesperadamente por essas coisas”, diz Church.
Saltos tecnológicos
O plano da Colossal de criar seus primeiros elefantes asiáticos com edição genética envolve tecnologia de clonagem que não requer células iPS. Mas Church diz que as novas linhas celulares serão úteis para identificar e estudar as alterações genéticas necessárias para imbuir os elefantes asiáticos com características de mamute. “Gostaríamos de testá-los previamente antes de colocá-los em elefantes bebês”, diz Church. As células iPS do elefante podem ser editadas e depois transformadas em tecidos relevantes, como cabelo ou sangue.
Mas a ampliação do processo exigiria vários outros avanços na biologia reprodutiva. Um caminho envolve a transformação de células iPS editadas por genes em espermatozoides e óvulos para produzir embriões, o que foi realizado em camundongos6. Também poderá ser possível converter células iPS diretamente em embriões “sintéticos” viáveis.
Para evitar a necessidade de manadas de substitutos de elefantes asiáticos levarem esses embriões até ao fim, Church imagina que seriam utilizados úteros artificiais, derivados em parte de células iPS. “Não queremos interferir na reprodução natural de espécies ameaçadas de extinção, por isso estamos tentando ampliar a gestação in vitro”, afirma.
Tempo e esforço
Loring, que no ano passado co-organizou uma conferência sobre células iPS de animais ameaçados, diz que adicionar elefantes à lista é importante, mas não muda o jogo. “Será útil para outras pessoas que enfrentam desafios em reprogramar as espécies nas quais estão interessados”, diz ela.
Sebastian Diecke, biólogo de células-tronco do Centro Max Delbrück de Medicina Molecular da Associação Helmholtz em Berlim, gostaria de ver mais evidências de que as linhagens de células iPS crescem de forma estável e podem ser transformadas em diferentes tipos de tecidos, por exemplo, produzindo organoides cerebrais com eles. “Ainda há etapas antes de podermos chamá-las de células iPS adequadas”, diz ele.
Vincent Lynch, geneticista evolucionista da Universidade de Buffalo, em Nova York, vem tentando – e sem sucesso – produzir células iPS de elefante há anos. Ele planeia tentar o método que Hysolli e os seus colegas desenvolveram, como parte dos esforços contínuos do seu laboratório para compreender porque é que os elefantes parecem desenvolver cancro apenas raramente.
A miríade de tecnologias necessárias para transformar uma célula iPS em um elefante semelhante a um mamute pode ainda não estar nem perto de estar pronta. Mas com tempo e dinheiro suficientes, isso deveria ser possível, diz Lynch. “Só não sei o prazo e se vale a pena os recursos.”
Publicado em 08/03/2024 12h51
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