doi.org/10.1038/s41467-023-44465-8
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#Alzheimer
Fios tóxicos de RNA conhecidos por causar a autodestruição das células foram encontrados tanto em cérebros com Alzheimer quanto em envelhecimento, sugerindo uma nova abordagem para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como a demência.
Num estudo baseado em ratos e cérebros humanos liderado pela Universidade Northwestern, nos EUA, os investigadores identificaram comprimentos curtos de ARN (ácido ribonucleico) associados a danos no DNA e morte celular em relação à doença e fatores associados.
Descobriram também que as cadeias curtas de ARN protectoras no cérebro diminuem com a idade, o que poderia permitir a progressão da doença de Alzheimer, e que as pessoas com mais de 80 anos de idade com memória superior – conhecidas como “superagers” – têm níveis mais elevados de ARN curtos protectores.
“Descobrimos que, nas células cerebrais envelhecidas, o equilíbrio entre os RNAs curtos tóxicos e protetores muda para os tóxicos”, diz o autor sênior do estudo, o bioquímico Marcus Peter, da Northwestern University.
Cerca de um em cada nove adultos norte-americanos com mais de 65 anos tem Alzheimer, uma doença caracterizada pelo desenvolvimento de placas beta-amiloides, emaranhados de tau e morte de células cerebrais. A cadeia de eventos que leva à morte excessiva e à desregulação das células cerebrais tem sido difícil de identificar.
Embora existam medicamentos que podem retardar o progresso da doença de Alzheimer, a busca por opções mais eficazes continua. Os autores do estudo acreditam que o direcionamento às cadeias de RNA abrirá novos caminhos de tratamento.
“O enorme investimento na descoberta de medicamentos para a doença de Alzheimer concentrou-se em dois mecanismos”, explica Peter, “reduzindo a carga de placas amilóides no cérebro – que é a marca do diagnóstico de Alzheimer e 70 a 80 por cento do esforço – e prevenindo a fosforilação ou emaranhados de tau .”
Peter e colegas examinaram o comportamento do RNA usando vários métodos, incluindo modelos de camundongos com doença de Alzheimer, cérebros de camundongos, cérebros de “superagers”, neurônios isolados de células-tronco saudáveis e de pacientes com Alzheimer e linhas celulares derivadas de cérebro humano.
O RNA transporta informações genéticas do DNA para partes de nossas células que podem traduzir a receita genética e produzir proteínas essenciais para diversas funções celulares. RNAs curtos não codificantes desempenham um papel na regulação da expressão gênica, controlando proteínas codificadas por RNAs de fita longa, por meio de um mecanismo chamado interferência de RNA.
No entanto, os efeitos protetores do RNA podem deteriorar-se e até tornar-se prejudiciais com a idade.
A equipe descobriu que moléculas curtas de RNA com características específicas podem causar morte celular. Esses RNAs curtos tóxicos podem impedir a produção de proteínas essenciais, levando à morte induzida pela eliminação do gene de sobrevivência (DISE), um processo ativo em humanos e roedores e que desempenha um papel fundamental na morte de células cancerígenas.
Os pacientes com Alzheimer têm taxas mais baixas de cancro, o que os investigadores especularam que poderia significar que um mecanismo DISE excessivamente ativo também está a contribuir para a morte celular na doença de Alzheimer.
Eles encontraram uma correlação entre DISE, danos ao DNA e morte de células neuronais na doença de Alzheimer e no envelhecimento. Neurônios em modelos de camundongos com Alzheimer e células derivadas de pacientes com Alzheimer apresentaram níveis reduzidos de moléculas curtas de RNA protetoras específicas.
O cérebro envelhecido também tem menos moléculas protetoras de RNA, permitindo que mais RNAs curtos tóxicos invadam e realizem interferência de RNA, enquanto os superagentes têm níveis mais elevados.
Experimentos em células expostas a fragmentos de beta amilóide em laboratório mostraram que a morte celular e os danos ao DNA aumentaram, associados a alterações tóxicas no RNA.
Aumentar a quantidade de RNAs protetores e aumentar a atividade da proteína responsável parece proteger até certo ponto as células expostas à beta-amilóide e previne completamente os danos ao DNA, o que também é observado em pacientes com Alzheimer.
Com base nestas descobertas, o aumento dos níveis cerebrais de RNA protetor pode ser uma nova estratégia para o tratamento da neurodegeneração.
“Os nossos dados fornecem uma nova explicação para a razão pela qual, em quase todas as doenças neurodegenerativas, os indivíduos afetados têm décadas de vida sem sintomas e depois a doença começa a instalar-se gradualmente à medida que as células perdem a sua proteção com a idade”, diz Peter.
“Estabilizar ou aumentar a quantidade de RNAs curtos protetores no cérebro pode ser uma abordagem totalmente nova para deter ou retardar a doença de Alzheimer ou a neurodegeneração em geral”.
Publicado em 25/01/2024 00h11
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